可吸入细颗粒物（fine particulate matter）通常指平均直径小于2.5 μm的颗粒物（PM2.5）,可以被人体吸入并沉积在呼吸道中引发疾病。据统计,环境空气污染每年导致超过300万人死亡,这是造成全球疾病负担的主要因素之一。可吸入颗粒物被吸入人体肺部交换区域后,其中的超细颗粒物能够通过血液循环到达全身多种器官和组织。PM2.5进入人体后可造成机体与细胞的损伤,主要包括炎症、免疫反应、氧化应激反应以及DNA损伤等。据前人调查研究发现,过量PM2.5的暴露不仅可以导致常见的肺部损伤和心血管疾病的发生,还可能与育龄人群的不孕不育相关。由于有一些报道称高密度的环境空气污染可以导致男性不育,导致其精子数量和精液质量的下降,还对睾丸及生殖相关细胞造成不同程度的损伤,所以我们推测过量的吸入颗粒物而对雄性生殖系统造成的不良影响与睾丸相关,引发睾丸炎。睾丸炎是指睾丸的急性或慢性炎症,是导致男性不育的主要原因之一。尽管有研究表明PM2.5暴露与男性不育率和睾丸炎发病率的增加呈正相关,但是PM2.5暴露引起的睾丸炎症的分子机制尚不明确。在本论文中,我们首先成功构建了 PM2.5暴露诱导小鼠睾丸炎症的动物模型。在这个模型中,小鼠通过肺部吸入PM2.5颗粒物产生肺部炎症的同时,也可以使小鼠睾丸曲细精管空腔增大,睾丸中相关炎性基因的表达量也显著增加。我们通过对小鼠精子质量的分析还观察到PM2.5暴露组的小鼠精子总数明显减少,精子异常形态率显著增加。小鼠睾丸间质细胞TM3细胞在200 μg/ml浓度PM2.5刺激下,Mcp1,Il6,Cxcl1和Cxcl9等炎性基因的表达量明显上调,说明PM2.5能够刺激TM3细胞发生炎症反应。我们通过对体内与体外样本的检测和筛选,发现PM2.5暴露会激活NF-κB信号传导,进而激活NF-κB信号通路调控的下游炎症基因的表达。过量炎症因子的释放打破了睾丸免疫稳态,使更多的免疫细胞侵袭到睾丸生精小管管腔中,导致睾丸炎。当小鼠产生睾丸炎后,其精子数量明显下降,精子的畸形率明显上升。我们进一步研究发现,靶向NF-κB信号通路的抑制剂PDTC可缓解PM2.5暴露引起的睾丸炎症。考虑到PM2.5颗粒物可以引起小鼠睾丸发生严重的炎症反应,而炎症的治疗可以通过药物靶向来治疗,我们推测除了 NF-κB信号通路的特异性抑制剂外,临床常用药也可能对PM2.5暴露引起的睾丸炎有缓解作用。阿司匹林作为目前世界上使用最广泛的且成本较低的非甾体类药物,除了被广泛用于心血管疾病的预防与治疗外,也对人类的生殖生育疾病方面具有有益的影响。我们发现阿司匹林可以降低小鼠睾丸间质细胞炎症基因的表达,减轻小鼠在PM2.5暴露后睾丸和主要器官的炎症反应。由于阿司匹林对PM2.5引起的小鼠睾丸炎的缓解作用,阿司匹林处理组小鼠的精子数量和异常率均得到改善。因此我们推测阿司匹林的PM2.5引起的男性生殖问题具有潜在的治疗作用。本论文通过对可吸入颗粒物PM2.5引起小鼠睾丸炎的分子机制的研究,发现了免疫调节因素在PM2.5诱发睾丸炎过程中的关键作用。同时本论文以研究PM2.5对小鼠生殖系统的毒理作用为基础,发现阿司匹林对PM2.5诱导的小鼠睾丸炎有较好的缓解作用,对因环境污染引起的睾丸炎的临床治疗有潜在的指导意义,还需进一步深入研究。