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对羟苯基丙酮酸双氧化酶(EC 1.13.11.27, HPPD)属于2组氨酸1谷氨酸面三联体氧化酶大家族中的一员,它能够将酪氨酸代谢过程中所产生的对羟基苯丙酮酸(HPPA)催化转化成尿黑酸(HGA)。在植物体内,尿黑酸被进一步转化成质体醌和生育酚。如果植物体内的HPPD被抑制将会导致植物体的光合作用过程受阻,进而使其出现白化症状而死亡。因此,HPPD是一个重要的除草剂开发靶标,以HPPD为靶标开发的除草剂具有高效、低毒、作物安全性高、杀草谱广(包括一些抗性杂草)、对环境友好等一系列优点。为了寻找除草活性更高、作物安全性更好的HPPD抑制剂小分子,同时为我国新农药研发提供新的候选先导化合物,本文在深入总结HPPD以及其抑制剂结构与活性关系的基础上,设计合成了三大系列211个新型的含三酮结构的喹唑啉二酮、喹啉和芳氧乙酸衍生物,并对所合成的化合物进行了系统的结构表征、生物活性筛选以及构效关系研究。通过生物活性测试,我们发现了一大批除草活性优异、作物安全性好、AtHPPD抑制活性高的化合物,其中一些化合物的田间除草效果要明显优于商品化的对照药剂硝磺草酮。此外,我们首次发现含喹唑啉二酮片段的三酮类化合物具有人中性粒细胞弹性蛋白酶(HNE)抑制活性。详细的研究内容如下：1. 系统地总结了HPPD结构、功能以及HPPD抑制剂研究进展情况。2. 设计、合成了3大类8个系列共计211个新型的含三酮结构的喹唑啉二酮、喹啉和芳氧乙酸衍生物。所有化合物均经过’H NMR、13C NMR和HRMS表征,部分代表性的化合物的结构经X-ray单晶衍射进一步确认。3. 通过温室除草活性试验、作物安全性实验以及田间除草活性试验,我们发现了一大批除草活性高、作物安全性好具有进一步开发前景的化合物。温室除草活性试验：结果表明,所合成绝大部分含喹唑啉二酮结构的化合物在37.5-150 gai/ha的剂量下对所测试的阔叶杂草苘麻、鳢肠、反枝苋和禾本科杂草稗草、马唐、狗尾草均表现出了优异的防效；大部分化合物对禾本科杂草的防治效果要优于对照药剂硝磺草酮；其中一些化合物在37.5 g ai/ha的剂量下表现出了比硝磺草酮更广的杀草谱,例如化合物2-9A、2-9A8、2-23B3,2-36A1～2-36A5o所合成的一些含喹啉结构的衍生物在150 gai/ha的剂量下对所测试的6种杂草均表现出了良好的抑制效果,其中化合物3-10A24在75 gai/ha的剂量下表现出了比硝磺草酮更广的杀草谱。所合成的部分含芳氧乙酸结构的衍生物在150 g ai/ha的剂量下对所测试的杂草也表现出了一定的抑制效果,其中化合物4-2A13在剂量为37.5-150 gai/ha的条件下对所测试的阔叶杂草表现出了100%的防治效果,与商品化的对照药剂硝磺草酮相当。作物安全性试验：在苗后150 g ai/ha的使用剂量下,化合物2-9A4、2-23A25、2-23A31、2-23C6对玉米和小麦安全；化合物2-9A8、2-23A11、3-10A24、4-2A13对玉米安全；化合物2-23A8对油菜安全；化合物2-23A28对水稻和小麦安全；化合物3-10A25对玉米、水稻和小麦安全；化合物2-2383同时对棉花、玉米和小麦安全,与硝磺草酮相比明显提高了对棉花和小麦的安全性。田间除草活性试验：结果表明,化合物2-9A4在37.5-600 g ai/ha的剂量下对所测试小区杂草的鲜重防效维持在94.5%-99%;化合物2-9A8在18.8-300 g ai/ha的剂量下对所测试小区杂草的鲜重防效维持在79.4%-98.2%；化合物2-23A25在37.5-600 g ai/ha的剂量下对所测小区杂草的鲜重防效维持在45.4%-97.7%。这三个化合物的田间除草效果均优于相同使用剂量下硝磺草酮的防治效果。同时它们在各自的推荐剂量(2-9A4,75-150 g ai/ha;2-9A8,150 g ai/ha;2-23A25,150-300 g ai/ha)下使用对玉米表现出了高度的安全性,未发现它们对田间主要捕食性和寄生性天敌有不利的影响。初步的结果表明,这三个化合物均表现出较好的应用前景,值得作为新农药先导化合物进一步开发研究。4. AtHPPD抑制活性试验结果表明,所合成的大部分化合物对AtHPPD均表现出了较强的抑制活性,大部分化合物的Ki值都在纳摩尔水平。其中一些化合物如2-9A8(Ki=0.005 μM)、2-23A29(Ki=0.005 μM)、2-28A2(Ki=0.009 μM)、2-36A3(Ki=0.010 μM)、2-36A4(Ki= 0.009μM)、3-10A13(Ki=0.009μM)、3-10A23(Ki=0.011μM)、3-10A24(Ki=0-009μM)、 3-10A30(Ki=0.011μM)、3-16A1(Ki=0.007μM)、3-16A2(Ki=0.007μM)、3-20A1(Ki= 0.007μM)、3-20A2(Ki=0.008μM)的抑制活性要略优于对照药剂硝磺草酮(Ki=0.013μM)的活性。5.我们首次发现含喹唑啉二酮片段的三酮类化合物具有HNE抑制活性,其中化合物2-23A3的Ki值为13.85μM,2-9A7的Ki值为15.76μM。该发现为课题组后续HNE抑制剂的合成提供了新的先导化合物,同时也填补了国际上关于三酮类化合物在抗炎领域应用的空白。6.本文系统地总结了所合成3大类化合物的除草活性与结构之间的关系、AtHPPD抑制活性与结构之间的关系。该研究为课题组后续HPPD抑制剂的设计工作提供了指导和借鉴。