CD4⁺T淋巴细胞介导的适应性免疫应答帮助机体抵御外界微生物感染和肿瘤形成,对维持机体的免疫平衡具有重要调节作用。当发生功能异常时,会导致机体免疫功能紊乱并诱发炎症性疾病和肿瘤等。因此,CD4⁺T细胞的活化和分化必须受到严格精细调控。近年来研究表明,某些蛋白质翻译后修饰参与了TCR信号通路和T细胞分化过程的调控,而SUMO化修饰作为蛋白质翻译后修饰的一种在T细胞功能调控中的作用尚不清楚。SUMO修饰是一种类泛素化修饰,通过改变底物分子的定位与活性,或与其它蛋白质、生物分子的相互作用来调控底物分子的功能及底物分子相关的生理和病理过程。SUMO化修饰是一个动态可逆的修饰过程,其去SUMO化修饰由特异性去SUMO化蛋白酶SENPs介导。我们前期研究发现,SENP1在CD4⁺T细胞中高表达,并且SENP1的表达水平随CD4⁺T细胞的活化和分化而发生动态变化。因此我们推测SENP1参与了CD4⁺T细胞的活化和分化调控。为了验证这一假说,我们首先构建了CD4⁺T细胞特异性敲除SENP1小鼠(CD4^CreSENP^1f/f),发现SENP1缺失促进了CD4⁺T细胞的活化和Th1细胞在体内和体外的分化,SENP1缺失年老小鼠可自发全身多器官炎症表现为大量单个核细胞浸润以及Th1细胞反应增强。为了进一步验证SENP1缺失后诱导Th1应答增强导致组织炎症反应,通过过继回输CD4⁺CD45RB^high T细胞诱导结肠炎模型发现,SENP1缺失的T细胞回输促进结肠炎症反应伴有Th1应答升高。通过RNA-seq转录组学分析发现,SENP1缺失的Th1细胞高表达转录因子NFAT2特征基因簇和糖酵解特征基因,提示SENP1可能通过作用于NFAT2影响了CD4⁺T细胞的糖酵解过程而调控Th1细胞分化。进一步体外实验发现SENP1能够特异性去除NFAT2的SUMO1修饰,从而抑制NFAT2的转录活性和下游糖酵解相关基因的表达。这些结果表明,在CD4⁺T细胞激活后,SENP1通过去除NFAT2的SUMO化修饰而负向调控NFAT2的转录功能,抑制细胞糖酵解的代谢水平进而防止CD4⁺T细胞Th1的过度活化。