帕金森病(Parkinson’s disease, PD)是一种常见于中老年人的中枢神经系统变性疾病,主要病理改变为黑质多巴胺神经元进行性变性、死亡,在临床上主要表现为多种多样的运动及非运动症状,且具有逐渐进展及不可逆转的特点,对患者生活质量造成极大的影响。据调查,近年来帕金森病的发病率有逐年上升趋势,且大部分患者未经及时发现及处理,随着病情延伸不仅对患者本人产生严重影响,而且对家庭乃至整个社会带来沉重的负担,从而提醒人们尽早发现及准确评估是有效控制帕金森病的首要前提。研究表明,随着帕金森病运动症状的逐渐加重,黑质多巴胺神经元的丢失越来越明显。尽管帕金森病是一种变性疾病,但是不少学者认为血管性因素在其发生和发展过程中起到不可忽视的作用。由于大部分帕金森病患者发病年龄在50岁以上且合并一种或多种脑血管病危险因素,所以他们容易出现无症状的颅内小血管闭塞也就是静止性腔隙性梗死(silent lacunar infarction, SLI),其中以纹状体所在部位的SLI (striatal silent lacunar infarction, SSLI)最为常见。从原理上来说,纹状体和黑质之间存在密切纤维联系并共同组成环路,共同调节人体的运动协调能力,一旦纹状体发生病变,整个环路将可能受到破坏并引起黑质功能的异常。针对这一假说,国外已有不少研究表明,无论在动物还是在人体身上,有症状的纹状体梗死可继发远隔部位黑质的损伤。然而,纹状体静止性腔隙性梗死是否同样与帕金森病患者黑质结构改变及运动障碍的进展有关呢?目前国内外还缺乏相关的报道。如果这种现象同样存在可能会进一步参与帕金森病病情的发展过程当中。要在人体检测黑质结构的改变,必须选择既安全无创、又准确可靠的检查方法。众所周知,磁共振弥散张量成像(diffusion tensor imaging, DTI)是一项的无创功能磁共振技术,能够对颅内神经核团及纤维束的结构完整性进行准确定量检测,主要用于白质纤维的研究。部分各向异性分数(fractional anisotropy,FA)是弥散张量成像的其中一项重要指标,近年来国内外已有多项研究发现,早期帕金森病患者黑质部位FA值已出现明显的下降。而弥散峰度成像(diffusion kurtosis imaging, DKI)是弥散张量成像技术的进一步延伸,与弥散张量成像技术相比较,弥散峰度成像更适合把握组织微观结构的变化。弥散峰度成像不仅主要用于白质纤维的研究,还可以用于灰质结构的研究。其主要参数为平均峰度(mean kurtosis, MK),灰质结构越复杂,非正态分布水分子扩散受限越显著,MK值也越大。由此推断与FA值相比,MK值在帕金森病患者诊治过程中具有更高的应用价值,提示MK值可敏感地反映黑质结构改变,符合本研究要求。此外,有研究报道,帕金森病患者多巴胺神经元丢失主要发生在黑质的腹外侧和尾侧。为了进一步明确黑质的哪个部分在帕金森病发病过程中改变最大,许多研究者将黑质分为吻侧部、中间部及尾侧部分别进行分析。有部分研究表明,黑质吻侧部改变最为明显,而另外一部分研究则提出,黑质尾侧部改变最具代表性。越来越多相关研究倾向于同时选取黑质吻侧部、中间部及尾侧部进行评估,并把这三部分影像学参数的平均值作为主要研究指标。所以,为了减少因感兴趣区选择的差异所造成的结果误差,本研究选用黑质吻侧部、中间部及尾侧部的平均值作为MK值及FA值的校正值进行分析。因此,本研究主要包括以下三部分内容：第一部分旨在通过比较弥散张量成像中FA值和弥散峰度成像中MK值在帕金森病早期患者诊断及病情评估中的应用价值,进一步寻找能更敏感地描述人脑黑质结构变化的安全无创检查手段以便能尽早发现黑质部位的异常及更准确地反映黑质受损的程度；第二部分旨在通过分析纹状体静止性腔隙性梗死与早期帕金森病患者黑质MK值的关系,从而揭示纹状体静止性腔隙性梗死与帕金森病患者黑质结构改变有关,为下一步探讨这种黑质结构改变是否进一步加重帕金森病病情提供前提和依据；第三部分旨在通过一项为期1年的追踪随访研究,进一步探讨纹状体静止性腔隙性梗死对早期帕金森病患者黑质结构的动态影响及其在运动障碍进展过程中所起的作用。第1章黑质DKI在帕金森病早期诊断及病情评估中的应用价值目的为了尽早诊断帕金森病(Parkinson’s disease, PD)及准确评估患者病情严重程度,临床上需要找到一种无创且敏感的检查手段来反映黑质结构的改变,弥散峰度成像(diffuse kurtosis imaging, DKI)是一种可应用在灰质结构影像学研究的定量方法,本研究旨在探讨其在帕金森病的早期诊断及病情评估中的应用价值。方法选取未经药物治疗的早期帕金森病患者72例作为PD组,他们既往均无脑卒中病史；同时收集性别、年龄与之相匹配的72例体检对象作为对照组；记录年龄、性别及帕金森病患者Hoehn-Yahr (H-Y)分期及统一帕金森病评定量表(Unified Parkinson’s Disease Rating Scale, UPDRS)Ⅲ部分评分,并对所有研究对象行头颅常规磁共振、弥散张量成像(diffusion tensor imaging, DTI)及弥散峰度成像；由两名独立的不知情的评估者选取双侧黑质嘴侧部、中间部、尾侧部作为感兴趣区进行分析并获取各个感兴趣区的部分各向异性分数(fractional anisotropy, FA)及平均峰度值(mean kurtosis, MK),通过比较两组间黑质FA值及MK值的差别,并对这两项参数分别进行受试者工作特征(RecieverOperating Characteristic, ROC)曲线分析,评估及比较这两项参数在帕金森病早期诊断中的价值；此外,分别对黑质FA值及MK值与H-Y分期及UPDRS Ⅲ部分评分进行Spearman相关分析,以进一步评估其在帕金森病病情监测当中所起的作用。结果 1.两组间性别比较,χ2=0.1185,P=0.731；两组间年龄比较,t=0.734,P=-0.464。2.两组间黑质FA值比较,PD组黑质FA值明显低于对照组(0.339±0.029 vs.0.410±0.033,t=13.787,P<0.001),PD组黑质MK值明显高于对照组(1.065±0.055 vs.0.941±0.041,t=15.400,P<0.001)；用于比较两位评估者测量黑质的FA值及MK值差异的非配对t检验结果均无显著统计学差异。用于评估两个评定者间可信度的组内相关系数提示,黑质MK值及FA值均有较强一致性,两者的组内相关系数分别为0.838和0.780。3.黑质FA值受试者工作特征曲线下面积为0.948,95%置信区间为0.937～0.960,拐点为0.3805,敏感性为0.861,特异性为0.917：黑质MK值受试者工作特征曲线曲线下面积为0.976,95%置信区间为0.966～0.985,拐点为1.0000,敏感性为0.944,特异性为0.917。4.黑质FA值与H-Y分期的Spearman相关分析结果示,r=0.011,P=0.925,提示两者无明显相关关系；黑质FA值与UPDRSⅢ部分评分的Spearman相关分析结果示,r=0.035,P=0.774,提示两者无明显相关关系；黑质MK值与H-Y分期的Spearman相关分析结果示,r=0.585,P<0.05,提示两者存在正相关；黑质MK值与UPDRS Ⅲ部分评分的Spearman相关分析结果示,r=0.700,P<0.05,提示两者存在正相关。结论 黑质弥散峰度成像是帕金森病早期诊断及病情评估的敏感方法,有望成为早期帕金森病影像学研究的生物标记物并广泛应用于临床。第2章基于DKI的纹状体静止性腔隙性梗死与帕金森病患者黑质结构改变的相关性分析目的近期英国的一项研究发现,小鼠纹状体静止性梗死可继发黑质多巴胺神经元退行性变。然而这一现象是否同样会发生在早期帕金森病(Parkinson’s disease, PD)患者身上呢?目前国内外还缺乏相关研究。本研究旨在通过弥散峰度成像(diffuse kurtosis imaging, DKI)技术来探讨纹状体静止性腔隙性梗死(striatal silent lacunar infarction, S SLI)是否与早期帕金森病患者黑质结构改变有关。方法选取未经药物治疗早期帕金森病患者72例作为研究对象,记录年龄、性别、病程、Hoehn-Yahr (H-Y)分期及统一帕金森病评定量表(Unified Parkinson’s Disease Rating Scale, UPDRS)Ⅲ部分评分,并对所有研究对象行头颅常规磁共振及弥散峰度成像；根据患者是否存在纹状体静止性腔隙性梗死进行分组,分为SSLI组及对照组。首先,分别比较两组性别、年龄、黑质平均峰度(mean kurtosis, MK)值、病程、H-Y分期、UPDRS Ⅲ部分评分、纹状体静止性腔隙性梗死计数、纹状体区域外其他脑区腔隙性梗死计数及年龄相关脑白质变性评分(age-related white matter change score, ARWMCs)等9项指标的组间差异；接着,通过线性回归分析探讨有否纹状体静止性腔隙性梗死(或纹状体静止性腔隙性梗死计数)、纹状体区域外其他脑区腔隙性梗死计数、ARWMCs及年龄等4种主要因素对黑质MK值变化的影响；最后,将黑质MK值、纹状体静止性腔隙性梗死计数分别与H-Y分期、UPDRS Ⅲ部分评分进行Spearman相关分析。结果1.根据分组情况,在72例早期帕金森病患者中,SSLI组患者占47.2%(34/72),对照组患者占52.8%(38/72)；两组间性别比较,χ2=0.019,P=0.891,两组间年龄比较,t=0.430,P=0.669；两组间黑质MK值比较,t=4.851,P<0.001,SSLI组黑质MK值明显高于对照组；两组间病程比较,t=0.106,P=0.916；两组间H-Y分期比较,t=0.883,P=0.380；两组间UPDRS Ⅲ部分评分比较,t=0.483,P=0.631；从而提示,除黑质MK值外,其他5项指标的组间比较均无显著统计学差异。2.SSLI组纹状体静止性腔隙性梗死计数为2.29±0.91；两组间纹状体区域外其他脑区腔隙性梗死计数比较,t=4.207,P<0.001,SSLI组纹状体区域外其他脑区腔隙性梗死数目多于对照组；两组间ARWMCs评分比较,t=3.769,P<0.001,SSLI组ARWMCs评分高于对照组。3.线性回归分析(强迫引入法)结果示,在有否纹状体静止性腔隙性梗死、纹状体区域外其他脑区腔隙性梗死计数、ARWMCs及年龄等四种影响因素当中,只有存在纹状体静止性腔隙性梗死(P=0.001)与黑质MK值变化有关,而其他三项P均>0.05,提示它们与黑质MK值变化无明显关系；进一步分析纹状体静止性腔隙性梗死计数对黑质MK值的影响程度,得出线性回归结果示纹状体静止性腔隙性梗死计数(P=0.018)与黑质MK值有关,而其他三项P均>0.05,提示它们与黑质MK值变化无明显关系。4.黑质MK值与H-Y分期的Spearman相关分析结果示,r=0.585,P<0.001,提示两者存在正相关；黑质MK值与UPDRS Ⅲ部分评分的Spearman相关分析结果示,r=0.700,P<0.001,提示两者存在正相关；纹状体静止性腔隙性梗死计数与H-Y分期的Spearman相关分析结果示,r=0.140,P=0.240,提示两者无相关性；纹状体静止性腔隙性梗死计数与UPDRS Ⅲ部分评分的Spearman相关分析结果示,r=0.156,P=0.192,提示两者无相关性。结论纹状体静止性腔隙性梗死与早期帕金森病患者黑质结构改变有关,而这种结构改变可通过弥散峰度成像技术来检测。纹状体静止性腔隙性梗死病灶数目越多,黑质结构改变越明显,帕金森病患者运动障碍程度可能随之进一步加重。第3章纹状体静止性腔隙性梗死影响帕金森病患者黑质结构及运动障碍的追踪研究目的 前期研究通过弥散峰度成像(diffuse kurtosis imaging, DKI)技术发现,纹状体静止性腔隙性梗死(striatal silent lacunar infarction, SSLI)与早期帕金森病(Parkinson’s disease, PD)患者的黑质结构改变有关。本研究旨在通过追踪研究,进一步探讨纹状体静止性腔隙性梗死对早期帕金森病患者黑质结构的动态影响及其在运动障碍程度加重过程中的作用。方法选取未经药物治疗早期帕金森病患者60例作为研究对象,记录患者的基本资料,其中包括年龄、性别、病程和高血压病、糖尿病、高脂血症、高同型半胱氨酸血症、吸烟及颈动脉硬化等6项缺血性脑血管病危险因素,分别在基线时间及1年后对所有研究对象行头颅常规磁共振及弥散峰度成像,并记录他们在两个时点的纹状体静止性腔隙性梗死数目、黑质平均峰度值(mean kurtosis, MK)、Hoehn-Yahr (H-Y)分期、统一帕金森病评定量表(Unified Parkinson’s Disease Rating Scale, UPDRS) Ⅲ部分评分及左旋多巴每日用量等5项指标；然后根据是否存在纹状体静止性腔隙性梗死进行分组,分为SSLI组及对照组,分别比较两组间性别、年龄、病程以及两个时点上述5项指标,同时分析两组间这些指标1年后的变化值；接着对黑质MK变化值与H-Y分期及UPDRS Ⅲ部分评分的变化值进行相关分析；最后,比较两组间常见脑血管疾病危险因素的组间差异,通过logistic回归分析寻找导致帕金森病患者发生纹状体静止性腔隙性梗死的主要危险因素。结果1.两组间年龄、性别、病程、基线H-Y分期及UPDRS Ⅲ部分评分均无显著统计学差异,纹状体静止性腔隙性梗死组1年后纹状体静止性腔隙性梗死数目与基线相比无显著统计学差异；而两组间1年后H-Y分期、UPDRS部分评分、左旋多巴每日用量、两个时点的黑质MK值均有显著统计学差异,SSLI组均高于对照组。2.两组间黑质MK值、H-Y分期及UPDRS Ⅲ部分评分这三项指标1年后的变化情况也均有显著统计学差异,,SSLI组均高于对照组；通过pearson相关分析发现,黑质MK变化值与H-Y分期、UPDRS Ⅲ部分评分的变化值均存在正相关。3.在两组间6项常见危险因素的比较中,除高血压病及颈动脉硬化外,其余4项危险因素均无显著统计学差异：Logistic回归分析结果表明,高血压病及高同型半胱氨酸血症是早期帕金森病患者发生纹状体静止性腔隙性梗死的独立危险因素。结论 1.随着病程发展,合并纹状体静止性腔隙性梗死的早期帕金森病患者黑质结构改变更显著,运动障碍程度加重更明显,左旋多巴每日用量更大。2.早期帕金森病患者运动障碍程度会随着黑质结构变化而加剧,而这一现象在合并纹状体静止性腔隙性梗死的患者中更突出。3.存在高血压病及高同型半胱氨酸血症的早期帕金森病患者更容易合并纹状体静止性腔隙性梗死。