恶性肿瘤已成为威胁人类健康和生命的头号杀手,因此,作为治疗手段的抗肿瘤药物研发,已成为生命科学及药物化学中极富挑战性且意义重大的课题。蛋白激酶CK2(CK2)因参与细胞生长、分裂和凋亡等多种生理过程,且与恶性肿瘤的发生、发展密切相关,成为目前抗癌药物研发的重要靶标之一。然而,多数CK2抑制剂因具有选择性差、毒副作用大及成药性低等缺陷,尚无相关药物上市,仅有基于高通量筛选得到的化合物CX-4945进入临床II期研究。因此,高效与成功率高的化合物设计与筛选策略,是获得高活性CK2α抑制剂的关键。本论文以蛋白激酶CK2的催化亚基CK2α为研究靶点,运用药物设计、分子模拟与生物学实验相结合的方法与技术,对天然产物数据库进行虚拟筛选,以获得新型抗癌CK2α抑制剂,为抗癌药物研发提供理论参考与指导依据。1.天然产物黄酮类化合物的三维定量构效关系研究天然产物黄酮类化合物对CK2α具有良好的抑制活性,其生物活性与取代基的性质及位置有着密切的关系,因此对该类化合物进行构效关系研究及结构改造有着重要意义。基于一系列黄酮类化合物,采用低能量构象(LB)和对接构象叠合(RB)方式,构建CoMFA和CoMSIA模型,并对该类化合物进行了分子动力学模拟研究。结果表明:黄酮类化合物与CK2α活性口袋形成有序的疏水及极性作用,其化合物的酚羟基及色原酮上的羰基分别于与正电区和铰链区残基形成极性作用;基于RB方法CoMSIA模型的三维等值线图及CK2α活性口袋残基性质,提出了该类化合物的结构改造思路;分子动力学模拟研究阐述了关键药效基团与铰链区形成的氢键作用是保证化合物具有高抑制活性的结构因素。2.CK2α抑制剂药效团模型的构建及其药效基团分析依据骨架多样性及抑制活性范围的广度原则,选择48个CK2α抑制剂作为化合物集,采用HypoGen方法,构建了CK2α抑制剂药效团模型并识别出其抑制剂的关键药效基团,为新型抑制剂的设计及筛选提供理论指导依据。结果表明:药效团模型Hypo1包含4个特征元素,一个氢键供体(HBD)、一个氢键受体(HBA)、一个疏水中心(HY)及一个芳香环中心(RA);并分析了高、中、低抑制活性化合物与药效团模型特征元素的匹配度差异情况,识别出与药效特征元素相匹配的关键药效基团。3.CK2α抑制剂的虚拟筛选及其生物活性评价天然产物因具有良好的药理活性而成为抗癌先导化合物的重要来源。采用上述已构建的药效团模型Hypo1作为提问结构,评价数据库化合物与药效特征元素的匹配度,并在此基础上进行基于作用模式、抑制活性预测和类药性及ADMET性质预测的虚拟筛选研究,进而得到理论苗头化合物。生物活性评价表明,查尔酮(6)及香柑醇(10)对CK2α及肿瘤细胞增殖表现出良好的抑制活性。同时,基于查尔酮与化合物CX-4945及E9与CK2α的结合模式比较分析,提出了基于直链化合物查尔酮骨架(丙烯酮)进行药效基团片段生长的结构修饰思路,以期得到活性高、成药性优且能整体性识别活性口袋的新型CK2α抗癌抑制剂。综上所述,本研究以蛋白激酶CK2α为研究靶点,整合药效团模型、三维定量构效关系、分子对接等技术,开展基于天然产物数据库的虚拟筛选研究,获得新型抗癌CK2抑制剂,为靶向CK2α抗癌抑制剂的开发和天然产物再开发利用奠定了坚实的理论基础。