【摘 要】
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研究目的肺纤维化（pulmonary fibrosis,PF）是众多肺部疾病中晚期的共同结局,而结缔组织病相关肺间质病变（interstitial pulmonary disease with connective tissue disorders,CTD-ILD）是纤维化的重要类型,并且预后非常差。虽然肺纤维化病因不同,但其病理改变均以弥漫性肺泡炎、肌成纤维细胞增殖及胶原沉积为特征,最终导致肺组
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研究目的肺纤维化（pulmonary fibrosis,PF）是众多肺部疾病中晚期的共同结局,而结缔组织病相关肺间质病变（interstitial pulmonary disease with connective tissue disorders,CTD-ILD）是纤维化的重要类型,并且预后非常差。虽然肺纤维化病因不同,但其病理改变均以弥漫性肺泡炎、肌成纤维细胞增殖及胶原沉积为特征,最终导致肺组织结构破坏,引起肺功能衰竭,是一种危害性极大的慢性进行性的不可逆疾病。迄今肺纤维化的发病机制仍未清楚,且治疗手段匮乏。免疫紊乱是组织炎症进展为纤维化的重要因素。本研究旨在揭示免疫调节性T细胞——CD4+CD25-LAG3+Tregs及其分泌因子TGF-β3在调控肺纤维化方面的作用,并探究其调控机制,判断LAG3+T细胞亚群是否具有生物学标志物的价值,为CTD-ILD的机制研究和治疗方法提供新靶点和新思路。研究方法首先收集患者肺组织及外周血标本,观察对比肺组织病理变化,检测外周血中CD4+LAG3+Tregs比例以及细胞因子TGF-β3的表达水平,并且收集这些患者相关临床检查数据进行分析。其次,在细胞共培养后,观察CD4+LAG3+Tregs对人肺成纤维细胞（human lung fibroblasts,HLFs）增殖、迁移、侵袭等细胞功能的影响,以及p-Smad3、α-平滑肌肌动蛋白（α-smooth muscle actin,α-SMA）和纤维连接蛋白（Fibronectin）的表达水平,Ⅰ、Ⅲ型胶原蛋白的m RNA表达水平,并检测CD4+LAG3+Tregs对巨噬细胞极化的影响。最后通过博来霉素（bleomycin,BLM）构建C57BL/6小鼠肺纤维化模型,将提取的CD4+LAG3+Tregs单细胞悬浮液经尾静脉注入小鼠体内,在第28d通过眼球取血收集血液标本进行细胞因子分析,而后马上处死小鼠,取肺组织进行组织学检测和生化分析,观察CD4+LAG3+Tregs对肺纤维化的影响。结果CTD-ILD患者C反应蛋白、血沉平均值升高,FEV1（%）、FVC（%）、DLCO（%）、6分钟步行距离降低,外周血中CD4+LAG3+Tregs比例、TGF-β3的水平下降。CD4+LAG3+Tregs能够抑制HLFs增殖、迁移、侵袭等细胞功能,并能够抑制HLFs的p-Smad3、α-SMA和Fibronectin的蛋白表达以及Ⅰ、Ⅲ型胶原蛋白的m RNA表达。CD4+LAG3+Tregs和TGF-β3能够抑制M0型巨噬细胞向M1型巨噬细胞极化,却对M2型巨噬细胞极化有促进作用。肺纤维化模型小鼠肺泡结构明显破坏,肺间质明显增厚,胶原沉积明显增多,羟脯氨酸含量也明显增多,α-SMA和Fibronectin表达量明显增多,而CD4+LAG3+Tregs和TGF-β3能够减轻这些病理改变,TGF-β3中和性抗体则使这些病理改变加重。相较于正常小鼠,肺纤维化小鼠无论是脾脏还是外周血,CD4+LAG3+Tregs比例和TGF-β3水平都有所下降。结论CTD-ILD患者C反应蛋白与血沉平均值升高,肺功能变差,外周血中CD4+LAG3+Tregs比例以及TGF-β3水平明显下降。体内、体外实验共同表明CD4+LAG3+Tregs及其分泌TGF-β3能够通过抑制肺成纤维细胞的激活抑制肺纤维化的进展,TGF-β3中和性抗体会减弱此抑制作用。抑制巨噬细胞向M1型极化而促进其向M2型极化可能是CD4+LAG3+Tregs及其分泌的TGF-β3抗炎抗纤维化作用机制之一。CD4+LAG3+Tregs可能具有生物学标志物的价值,这些发现将为临床提供治疗肺纤维化的新靶点和新思路。
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