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胚胎植入和蜕膜化在雌性生殖过程中受到严密调控并决定妊娠结局。成功的植入需要具有植入能力的囊胚和进入接受态的子宫以及这两者之间的相互作用。子宫只在一个非常有限的时间内接受具有植入能力的囊胚,这个时间段称为着床窗口期或者子宫接受态。囊胚接触子宫腔上皮之后,基质细胞开始发生蜕膜化。基质细胞在形态和生理上向多核蜕膜细胞的转变,为母胎血液循环建立之前胚胎的发育提供了适宜的微环境。无论是子宫接受态的建立还是蜕膜发生过程都是子宫上皮细胞与基质细胞有序的增殖与分化过程,雌孕激素和多种转录因子、细胞因子和生长因子参与此过程的调节,伴随着这些分子发挥功能,一系列接受态和蜕膜化相关基因在子宫细胞中动态表达。进化上保守的MAPK信号通路是研究比较清楚的胞内级联信号通路之一。它受到多种胞外信号刺激而激活并调节多种细胞生理活动。但是,MAPK/ERK在围植入期子宫中的功能尚未有明确研究。 在本研究中,发现无论是Erk1/2的mRNA,还是ERK1/2的总蛋白和ERK1/2磷酸化蛋白,都在围植入期的子宫中动态表达。在妊娠第一天,ERK1/2总蛋白在子宫腔上皮和腺上皮,而磷酸化ERK1/2蛋白只在部分上皮细胞中表达。伴随子宫接受态的建立,到妊娠第四天,ERK1/2总蛋白在上皮和基质细胞中表达,低水平的磷酸化ERK1/2蛋白只能在少量的基质细胞中检测到。从第五天到第八天,伴随着胚胎植入子宫,基质细胞增殖分化为蜕膜细胞,ERK1/2总蛋白在这些细胞中持续表达,同时磷酸化ERK1/2蛋白表达增强。我们推测母体ERK1/2参与植入过程,因而,首先建立了子宫特异敲除Erk2的小鼠模型(Erk2d/d)。结果显示这类小鼠的植入位点重量降低,但是进一步分析发现Erk2d/d小鼠蜕膜化相关分子的表达模式正常,而且Erk2缺失也不影响小鼠的生育能力。另外Erk1+-Erk2d/d敲除小鼠和Erk2d/d小鼠的表型一致。发现在Erk2缺失的植入位点中,pERK1表达升高。因此,进一步建立了Erk1-/-Erk2d/d敲除小鼠,结果发现这类小鼠完全不育且胚胎不能发生植入,这主要是因为子宫缺失Erk1/2影响了子宫接受态的建立。在这类小鼠中,发现子宫上皮细胞和基质细胞的增殖状态异常,基质中PR的表达显著降低。利用卵巢摘除小鼠模型进一步表明,子宫缺失Erk1/2影响了子宫对雌激素的响应性,雌激素受体上皮靶基因Ltf和基质靶基因Pgr表达异常。子宫缺失Erk1/2也影响孕酮受体下游基因的表达。有意思的是孕酮可以通过孕酮受体调节基质细胞中ERK1/2的活化。另外,ERK1/2对于体内或体外基质细胞的增殖必不可少。综上所述,研究发现证明ERK1/2在植入前后的多个发育阶段有功能,同时揭示了ERK1/2差异化的调节上皮和基质中接受态相关基因的表达。这一研究丰富了围植入期子宫功能调节的分子网络,也为妊娠早期相关疾病的治疗提供了作用靶点。