论文部分内容阅读
磁共振成像技术（MRI）是一项非常先进的肿瘤诊断新技术，造影剂是这一技术的重要组成部分。目前临床上常用的造影剂如钆喷酸葡胺（DTPA-Gd）存在体内存留时间短，信号弱，不具有组织或器官靶向性，毒副作用大以及功能单一等缺陷，严重限制其在临床上的进一步应用。本论文目的拟通过纳米载体的功能化修饰和组装等技术，优化构建出具有肿瘤靶向功能、体内长循环功能、MRI造影诊断兼药物缓控释治疗于一体的多功能纳米载体，同时对载体在肿瘤诊疗中的应用进行初步探讨。具体研究内容如下：（1）双亲性大分子十八烷基季铵盐接枝赖氨酸壳聚糖（OQLCS）衍生物的合成。以实验室自制双亲性OQLCS高分子以基础材料，通过聚乙二醇（PEG）、叶酸（FA）以及DTPA-Gd对OQLCS进行接枝修饰，成功制备得到PEG-OQLCS、FA-OQLCS以及OQLCS-DTPA-Gd三种OQLCS衍生物，并对其结构、溶解性能及弛豫性能等进行了研究。实验结果表明：三种OQLCS衍生物均能溶于除丙酮以外的有机溶剂和水溶液，具有较好的双亲性特征。同时OQLCS-DTPA-Gd胶束能显著缩短T1时间，弛豫效率（r1）明显高于临床上商用造影剂DTPA-Gd，因此该高分子作为MRI造影剂具有较好的应用前景。同时，双亲性OQLCS衍生物为下一步组装多功能高分子脂质体提供了重要的材料基础。（2）高分子脂质体的组装及其在MRI造影方面的初步应用。利用双亲性OQLCS衍生物与胆固醇复合，制备得到用于MRI阳性造影剂的多功能化高分子脂质体，并对其结构、稳定性、粒径、弛豫效率以及在人宫颈癌HeLa细胞的MRI造影进行了研究。实验结果表明：制备的高分子脂质体具有分散均匀、纳米尺寸、脂质膜结构等形貌，同时顺磁性高分子脂质体造影剂的弛豫效率较高，对HeLa细胞具有明显的靶向功能，并且具有较低的细胞毒性。（3）PLGA/高分子脂质体核壳纳米载体的制备及其在MRI成像和药物缓释中的应用。用高分子脂质体（OQLCS/chol）包覆疏水PLGA微球以制备出复合的核壳纳米载体，同时或分别用PEG、FA、化疗药物阿霉素（DOX）及DTPA-Gd等对核壳纳米载体进行多功能修饰，制备出多功能顺磁性核壳纳米载体，并研究和表征纳米载体的粒径、核壳结构、体外药物释放性能、弛豫性能以及体外细胞造影等。实验结果表明，多功能纳米载体具有核壳结构，能显著改善PLGA的体外药物缓释性能。体外HeLa细胞造影实验发现该PLGA/顺磁性高分子脂质体多功能核壳纳米载体的弛豫效率明显高于商用钆喷酸葡胺，且具有较好的肿瘤细胞靶向功能。体外细胞毒性实验发现该载体具有较低的细胞毒性。（4）超顺磁纳米颗粒的制备及在MRI阴性造影方面的应用。利用高温热分解法制备出油溶性磁纳米颗粒，同时利用PEG-OQLCS高分子胶束对其进行亲水性改性，通过对其形貌、粒径、磁性能以及弛豫性能等分析，磁纳米颗粒分散均匀，无团聚现象，具有超顺磁性，能显著缩短T2时间。（5）多功能磁性高分子脂质体的制备及在MRI阴性造影方面的应用。利用高分子脂质体（OQLCS/chol）对超顺磁四氧化三铁进行组装，并对其进行多功能修饰，制备出多功能脂质体型阴性造影剂。通过对该纳米粒子的粒径、形貌、磁性能、体外细胞MRI造影效果等发现，高分子脂质体将油溶性磁成功从油相中分散转移至水相中，且分散均匀，无团聚现象。磁性能结果表明该多功能磁性高分子脂质体仍具有超顺磁性，最大比饱和磁化强度为58.2emu/g。多功能磁性高分子脂质体的r2/r1的比值为34，对HeLa细胞具有明显的靶向功能，且具有较低的细胞毒性。总之，高分子脂质体作为一个模块化的载体平台，构建出了一系列多功能纳米载体，并初步研究证实其作为MRI造影剂具有较好的应用前景。本研究为最大程度实现纳米载体在肿瘤诊断兼治疗多重功效等方面提供重要的科学依据。