基于Nrf2/NF-κB信号通路研究桦木酸缓解T-2毒素致肾脏氧化损伤的分子机制

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氧化应激作为T-2毒素发挥细胞毒性的潜在机制,在规模化养殖中带来了重大的经济损失,这使得各种抗氧化剂产品不断被开发。桦木酸(betulinic acid,BA)作为植物源性抗氧化剂对T-2毒素诱导肾损伤是否有调控作用,国内外迄今尚未见报道。目的:腹膜注射T-2毒素建立小鼠肾脏损伤模型,评估BA对T-2毒素致小鼠肾脏损伤的作用,并揭示其发挥作用的分子机制,旨在为BA在畜禽健康养殖中得到科学应用提供理论依据和探索新的途径。方法:将60只健康雄性KM小鼠随机分为6组,即对照组、T-2毒素组、BA低、中、高剂量组(0.25 mg/kg、0.5 mg/kg、1 mg/kg)和V-E组(100 mg/kg)。BA混悬于1%淀粉溶液连续灌胃2W后,腹腔注射4 mg/kg T-2毒素,建立肾损伤模型。禁食15 h(可自由饮水)后,麻醉并处死小鼠,收集血液和肾脏。检测小鼠血清生化指标,包括肌酐、尿素、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(Neutrophil gelatinase-associated lipocalin,NGAL)、肾脏损伤分子(kidney injury molecule 1,Kim-1);检测肾脏抗氧化指标,包括超氧化物歧化酶(Superoxide dismutase,SOD)、谷胱甘肽(Glutathione,GSH)、谷胱甘肽过氧化物酶(Glutathione peroxidase,GSH-Px)、过氧化氢酶(Catalase,CAT)和丙二醛(Malondialdehyde,MDA);H&E染色和透射电子显微镜观察肾脏的病理变化和超微结构的改变;二氢乙锭(Dihydroethidium,DHE)检测活性氧(Reactive oxygen species,ROS)的生成;荧光定量PCR检测组织炎症因子m RNA的表达,包括白细胞介素1β(Interleukin-1β,IL-1β)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素6(Interleukin-6,IL-6)、白细胞介素10(Interleukin-10,IL-10)、转化生长因子-β1(Transforming growth factor beta 1,TGF-β1);Western blot检测核因子E2相关因子2(Nuclear factor erythroid-2 related factor 2,Nrf2)信号通路中蛋白的表达,包括Keap1(Epoxy chloropropane Kelch sample related protein-1,Keap1)、Nrf2、血红素氧合酶1(Hemeoxygenase-1,HO-1);Western blot检测核因子-κB(Nuclear factor-kappa B,NF-κB)信号通路中IκBα和NF-κB蛋白的表达及其磷酸化水平。结果:1)(0.25 mg/kg、0.5 mg/kg、1 mg/kg)BA抑制T-2毒素造成的血清中肌酐水平升高,但对尿素和Kim-1水平没有显著影响,而0.5 mg/kg BA能使NGAL水平极显著下降;BA预处理减轻了肾脏肿胀程度,使肾脏恢复浅红褐色;0.5 mg/kg BA减弱了T-2毒素造成的肾小球出血过多和炎性细胞浸润现象,使得线粒体空泡化减弱、线粒体数量恢复、基底膜和足细胞趋于正常,从而有效缓解T-2毒素造成的肾损伤。2)BA通过激活Nrf2/HO-1信号通路,促进Keap1-Nrf2的解离,使得Nrf2激活下游蛋白HO-1的表达,上调了SOD和CAT的活力以及GSH含量,同时下调MDA的含量和抑制ROS的生成,从而改善T-2毒素诱导的肾脏氧化损伤。3)BA通过抑制NF-κB信号通路,升高p-IκBα/IκBα比值的同时降低了p-NF-κB/NF-κB比值,显著降低了IL-1β、TNF-α和IL-10 m RNA的表达,同时促进IL-6 m RNA水平的升高,缓解T-2毒素致肾损伤的炎症反应。结论:在T-2毒素致小鼠肾脏氧化损伤中,BA通过提高肾脏清除ROS和降低脂质过氧化的能力,并调节炎症因子的表达,从而发挥良好的抗氧化和抗炎作用。这种保护作用是通过激活Nrf2信号通路和抑制NF-κB信号通路来实现的。
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