恶性肿瘤的发生发展是遗传与表观遗传共同驱动的结果。表观遗传学是指无序列改变的对染色体的修饰作用,从而引起基因表达的改变,其范畴包括DNA甲基化、组蛋白修饰、基因组印记以及非编码RNA的转录调控等,在恶性肿瘤等重大疾病发生发展中起着决定性的作用。对恶性肿瘤中表观遗传改变的探索以及功能研究的深入能够使我们更进一步了解肿瘤的发生过程,为肿瘤的诊断和治疗提供科学的契机,恶性肿瘤表观遗传生物标记的识别以及功能的探讨具有重要的意义。DNA甲基化状态的改变是引起肿瘤的一个重要因素,借助于高通量的DNA甲基化谱以及分子互作网络资源,我们首先在生物分子网络的背景下阐述了具有不同甲基化模式基因的组织模式,结果发现基因的甲基化水平与其在网络中的拓扑重要性存在显著的负相关关系,具有相似甲基化水平的基因倾向于互作。基于这些发现,我们进一步提出计算学方法ICMAE(Interactome Co-Methylation Aberration Enrichment)识别恶性肿瘤中的DNA甲基化分子标记。将该方法应用到一套结肠癌数据后提高了捕获已知结肠癌基因的能力。更重要的是,具有高度异常共甲基化模式的基因位于蛋白质互作网络的中心位置,影响很多癌症相关的生物学通路,这些排秩靠前的基因形成了网络的热点区域,这个区域在癌症中频繁的受到攻击。此外,我们发现五个基因形成了一个核心的抑癌模块,尤其是CCNA1和ESR1基因的功能在细胞系和组织功能实验中得到了很好的证实。该研究表明基于网络的方法能够有效的识别新的异常甲基化标记,并能很好的解释由DNA甲基化异常所介导的癌症事件,为肿瘤发生机制的解释提供重要的视角。MiRNA(micro RNA)作为另一种重要的表观遗传标志,在恶性肿瘤的发生发展中起着重要作用。这里,以胶质瘤为研究模型,我们探索了miRNA在恶性肿瘤进展过程中的重要作用。通过整合分析160例不同级别的中国胶质瘤病人样本配对的miRNA和mRNA表达谱数据,我们提出一种整合的计算方法来识别胶质瘤恶性进展中miRNA调控的功能靶基因,构建了胶质瘤进展背景下的miRNA-mRNA调控网络。结果发现了很多新的胶质瘤相关的miRNA,它们的功能和癌症的发生紧密相关,并且大部分扮演抑癌的角色。然后,我们从该调控网络中获得了在进展过程中起核心调控作用的21个miRNA。进一步利用机器学习方法挖掘了胶质瘤恶性进展相关的miRNA预后标记物,能够有效地区分不同阶段胶质瘤病人的生存。研究结果从miRNA协同的角度阐述了这些miRNA标记物在胶质瘤恶性进展过程中的功能作用,并揭示hsa-miR-524-5p等不仅是预后标记物的重要组成成分,还在胶质瘤的恶性进展中扮演着重要的角色,调控细胞周期等重要功能。最后,本研究利用转染实验证实hsa-miR-524-5p在胶质瘤细胞系中能够调控3个关键的细胞周期相关基因Ttk、Cdk2和Wee1。非编码RNA(ncRNA)作为一种重要的基因表达调控因子,其自身的表达也受到DNA甲基化的严格调控。ncRNA甲基化调控的异常与多种恶性肿瘤密切相关。为了识别恶性肿瘤中异常甲基化的ncRNA标记,我们以乳腺癌为研究模型,通过比较分析77个乳腺癌样本以及10个正常样本的基因组范围的DNA甲基化测序数据,识别了乳腺癌中异常甲基化的ncRNA。大部分ncRNA的启动子在乳腺癌中发生了异常的甲基化,并且异常甲基化不仅仅发生在CpG岛上,同时也发生在CpG岛邻近的区域以及没有岛的ncRNA中。通过整合基因组范围的ncRNA表达数据,我们发现ncRNA的异常甲基化能够引起ncRNA表达的改变。异常甲基化的ncRNA能够有效的区分乳腺癌病人和正常样本,提供了乳腺癌中ncRNA生物标记的候选。此外,我们发现异常甲基化模式相似的基因具有相似的功能,基于这一发现,我们进一步预测了异常甲基化ncRNA所调控的生物学功能,发现这些ncRNA在细胞周期、MAPK信号调控等与癌症密切相关的生物学过程中起着重要的调控作用。最后,我们发现编码基因和ncRNA的异常甲基化协同的引起了生物学通路的功能异常,导致了癌症的发生。总之,本研究通过整合多维高通量组学数据,开发了三种稳健的计算学方法识别恶性肿瘤中DNA甲基化、miRNA以及非编码RNA的甲基化调控等多种表观遗传分子标记,并分析了这些标记在恶性肿瘤中的重要作用。首先通过整合蛋白互作网络以及DNA甲基化数据开发了ICMAE方法识别了恶性肿瘤中的DNA甲基化生物标记;其次,通过整合配对的miRNA和mRNA双重表达数据以及调控关系,构建了恶性肿瘤进展相关的功能性调控网络,并基于网络分析识别了肿瘤恶性进展相关的miRNA预后标记;最后,通过整合DNA甲基化数据和ncRNA的表达数据,识别了恶性肿瘤中DNA甲基化异常的ncRNA,并基于异常甲基化模式的相似性预测了ncRNA的功能。本研究的结果对探讨恶性肿瘤发病机理以及开发有效的表观药物靶点具有重大意义。