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目的:通过探讨PLA2R1、TMEM39A、APRIL、SPATA8、PDGFRA和POLB基因单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms,SNP)与中国北方汉族人群系统性红斑狼疮(SLE)及狼疮肾炎(LN)、神经精神狼疮(CNS-SLE)的相关性,进一步探讨SLE发病的遗传相关因素。方法:采用Sequenom MassARRAY质谱方法对所选SNP位点进行基因分型,对1247例SLE患者和1174例健康对照者rs3792192(PLA2R1)、rs4664308(PLA2R1)、rs3792189(PLA2R1)、rs3828323(PLA2R1)、rs6438528(TMEM39A)、rs2282175(TMEM39A)、rs79931821(TMEM39A)、rs3803800(APRIL)、rs8023715(SPATA8)、rs1364989(PDGFRA)和rs12678588(POLB)位点进行基因分型,用免疫双扩散法及间接免疫荧光检测抗SSA、抗SSB、抗Sm、抗RNP、抗dsDNA抗体,酶联免疫吸附方法测定血清补体C3及C4水平,同时结合狼疮的常见表现(LN及CNS-SLE)进行临床亚型分型,分析所选SNP位点与SLE亚型(血清学指标及狼疮不同临床表现)的相关性。所有结果均采用PLINK1.07和Haploview 4.0软件进行统计学分析。结果:1.基因及基因型频率分析发现:rs3792192(PLA2R1)和rs4664308(PLA2R1)等位基因频率以及rs3792189(PLA2R1)和rs3792192(PLA2R1)基因型频率分布在疾病组和对照组之间差异存在统计学意义(rs3792192等位基因:P=7.9×10-3,OR:1.18,95%CI:1.05-1.34,基因型:P=0.02;rs4664308等位基因:P=0.02,OR:1.16,95%CI:1.02-1.31;rs3792189基因型:P=0.04)。与对照组相比A等位基因频率和A/A基因型频率在SLE组中明显升高。rs3828323(PLA2R1)、rs6438528(TMEM39A)、rs2282175(TMEM39A)、rs79931821(TMEM39A)、rs3803800(APRIL)、rs8023715(SPATA8)、rs1364989(PDGFRA)和rs12678588(POLB)等位基因频率及基因型频率在两组间差异无统计学意义(均P>0.05)。2.不同基因模型下的分析发现:rs4664308(PLA2R1)在加性模型和显性模型下基因型频率在两组间差异均存在统计学意义(P=0.02,P=0.04);rs3792192(PLA2R1)仅在显性模型下在两组间差异存在统计学意义(P=6.5×10-3),rs3792189(PLA2R1)仅在隐性模型下在两组间差异存在统计学意义(P=0.02)。rs3828323(PLA2R1)与TMEM39A、APRIL、SPATA8、PDGFRA、POLB基因各位点在三种遗传模型下基因型频率在两组间差异均无统计学意义(均P>0.05)。3.临床亚型分析发现:rs4664308(PLA2R1)位点在LN组与健康对照组之间差异有显著性(P=0.04,OR值为1.16,95%CI 1.00-1.35);rs3792192(PLA2R1)位点在无LN的SLE患者与健康对照组之间差异有显著性(P=0.01,OR值为1.22,95%CI 1.04-1.42)。rs3828323(PLA2R1)、rs3792189(PLA2R1)在有或无LN与健康对照组两两比较均无显著性差异(均P>0.05)。TMEM39A的3个位点(rs6438528、rs79931821、rs2282175)及PDGFRA(rs1364989)、POLB(rs12678588)在各临床亚型差异无统计学意义(均P>0.05)。APRIL(rs3803800)在抗RNP及抗Sm抗体阳性患者与健康对照组之间差异有显著性(P=0.01,OR值为3.64,95%CI 1.28-10.4;P=0.01,OR值为3.30,95%CI1.27-8.58)。SPATA8(rs8023715)在抗SSA、抗SSB、抗RNP及抗dsDNA抗体阴性患者与健康对照组之间差异有显著性(P=0.01,OR值为0.61,95%CI 0.41-0.89;P=0.02,OR值为0.73,95%CI 0.56-0.96;P=0.04,OR值为0.73,95%CI 0.54-0.99;P=0.04,OR值为0.71,95%CI 0.51-0.98)。4.单体型分析发现:rs3792189(PLA2R1)和rs3792192(PLA2R1)两个SNP位点位于同一单体型区域中(r~2=1),形成CG、AA和AG三种主要的单体型,其中AA单体型在SLE患者与健康对照组之间差异有显著性(P=0.019)。5.神经精神狼疮(CNS-SLE)临床分析发现:CNS-SLE脑脊液异常(73.8%)明显高于影像学检查异常(31%),其中以压力升高(69%)、蛋白定量升高(34.5%)为突出。CNS-SLE血清抗体以抗SSA抗体、抗RNP及抗rRNP升高为著(分别占比为58.3%、53.6%及38.1%)。结论:1.rs4664308(PLA2R1)和rs3792192(PLA2R1)的等位基因频率分析均与系统性红斑狼疮相关,rs3792189(PLA2R1)和rs3792192(PLA2R1)的基因型频率分析均与系统性红斑狼疮相关;rs3828323(PLA2R1)、rs6438528(TMEM39A)、rs2282175(TMEM39A)、rs79931821(TMEM39A)、rs3803800(APRIL)、rs8023715(SPATA8)、rs1364989(PDGFRA)和rs12678588(POLB)的等位基因频率及基因型频率均与中国汉族人群系统性红斑狼疮患者遗传易感性不相关。2.rs4664308(PLA2R1)在加性模型和显性模型下均和系统性红斑狼疮相关,rs3792192(PLA2R1)仅在显性模型下和系统性红斑狼疮相关,rs3792189(PLA2R1)仅在隐性模型下和系统性红斑狼疮相关。rs3828323(PLA2R1)、TMEM39A的3个位点(rs6438528、rs79931821、rs2282175)及APRIL(rs3803800)、PDGFRA(rs1364989)、POLB(rs12678588)、SPATA8(rs8023715)在加性模型、显性模型和隐性模型下均与系统性红斑狼疮不相关。3.rs4664308(PLA2R1)与狼疮肾炎相关;APRIL(rs3803800)与抗RNP及抗Sm抗体阳性的中国北方汉族人群系统性红斑狼疮遗传易感性相关;SPATA8(rs8023715)与抗SSA、抗SSB、抗RNP及抗dsDNA抗体阴性患者遗传易感性相关。4.rs3792189(PLA2R1)和rs3792192(PLA2R1)两个SNP位点形成的AA单体型与系统性红斑狼疮相关。5.脑脊液是诊断神经精神狼疮最基本和重要的检查,抗SSA、抗RNP及抗rRNP阳性的患者可能更容易发生神经精神狼疮。意义:本研究首次发现PLA2R1可能是中国汉族SLE及LN的易感基因。同时,我们的研究进一步验证了SLE是一种多种遗传因素相关的疾病,某些遗传因素参与了SLE的发病机制、临床表现以及特征性的自身抗体的产生。基因TMEM39A、APRIL、SPATA8、PDGFRA和POLB都是以往全基因组关联研究(GWAS)报道过的SLE及LN的易感基因,但在中国北方汉族人群SLE中未发现显著相关性,也说明不同民族的SLE患者其遗传发病机制是不同的。另外,GWAS研究以及一些验证研究已报道了PLA2R1与膜性肾病(IMN)相关而APRIL与IgA肾病相关,IMN和IgA肾病都是成人常见的肾病综合征,与LN相似,它们都是自身免疫性疾病形成的肾炎,我们的研究通过探讨PLA2R1、APRIL与SLE及LN的相关性,结果提示LN与IMN可能有相互重叠的遗传发病机制,而LN与IgA肾病的遗传发病机制可能有所不同。