慢性粒细胞白血病（chronic granulocytic leukemia）是一种影响血液及骨髓的恶性肿瘤，大约占到成人白血病的20%。它的特点是产生大量不成熟的白细胞，这些白细胞在骨髓内聚集，抑制骨髓的正常造血；并且能够通过血液在全身扩散，导致病人出现贫血、容易出血、感染及器官浸润等。慢性粒细胞白血病可以分为慢性期、加速期和急变期三个阶段。羟基脲、白消安是最初用于治疗慢性粒细胞白血病的药物，造血干细胞移植、干扰素、阿糖胞苷等治疗手段成一度作为慢性粒细胞白血病的一线治疗手段，直到酪氨酸酶抑制剂的出现。酪氨酸激酶抑制剂是一种小分子靶向药物，根据它们上市的时间和作用机制可以大致分为三类:第一代酪氨酸激酶抑制剂的代表药是甲磺酸伊马替尼，至今仍占有很大的市场份额；第二代酪氨酸激酶抑制剂的代表药物是达沙替尼（Dasatinib），这一类药物是多靶向的高亲和力的药物，亲和力远大于第一代酪氨酸激酶抑制剂，具有很大的市场潜力，也是我们本课题研究的重点；第三代酪氨酸激酶抑制剂至今尚处于开发阶段，还没有上市的药物。达沙替尼（Dasatinib），化学名为：N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺(一水合物)，商品名为：sprycel,是由百时美施贵宝公司研发的一种口服酪氨酸激酶抑制剂。达沙替尼于2006年6月28日通过美国FDA的优先审批，其适应症为甲磺酸伊马替尼（Imatinib mesylate）耐药或不能耐受的慢性骨髓性白血病所有病期（慢性期、加速期、淋巴细胞急变期）的成人患者。同时，FDA也经正常程序批准达沙替尼治疗对其他疗法耐药或不能耐受的费城染色体阳性的急性淋巴细胞性白血病成人患者。达沙替尼在产品问世当年即取得了良好的销售业绩，2010年第一季度的销售收入同比增长49%，达到1.31亿美元。2011年的市场销售额跃升为8.03亿美元。我国食品药品监督管理局（SFDA）于2011年9月8日批准施达赛（达沙替尼，Dasatinib）用于慢性髓性白血病的二线治疗。该产品专利至今处于驳回状态。现阶段，国内只有少数几家公司在开发此产品，且处于早期研发阶段。因此，对其合成工艺进行研究具有重大实际价值。本文简述了达沙替尼的作用机制及研究进展。重点研究了达沙替尼的合成方法，通过对合成路线的研究，确定以2-氨基噻唑-5-甲酸乙酯，二碳酸二叔丁酯，二氯化磷酸苯酯（PDCP）,2-氯-6-甲基苯胺，三氟乙酸，4,6-二氯-2-甲基嘧啶，N-（2-羟乙基）哌嗪为起始原料，经过2-氨基噻唑-5-甲酸乙酯的氨基保护、酯水解、与氨缩合、脱保护、亲核取代、取代等六步反应制得达沙替尼，改进了文献的方法，对其重要中间体的最优反应途径进行了研究，同时制定了重要中间体的质量控制方法。我们对Cope-5的合成进行了着重研究，最终确定了用Cope-4与二氯-6-甲基苯胺在二氯化磷酸苯酯（PDCP）酰胺缩合剂的催化条件下的合成方法。降低了对反应条件的要求（若采用先用草酰氯反应得到酰氯再与氨缩合的方法，需要严格控制无水条件），大大简化了反应的操作，并且使反应收率由原来的80.6%提高到了98%。此外，我们对Cope-6的合成也进行了研究，最终确定了Cope-5在25℃三氟乙酸的条件下脱去氨基保护剂Boc，副反应最少，得到的Cope-6纯度最高，且反应收率达到91%。该工艺稳定可控、原料廉价易得、反应条件温和且易于控制，后处理简便，各步反应产物均为固体，且副反应较少，除了最终产品达沙替尼需要重结晶精制外，其他中间体均可以直接用于下一步反应，适合于工业化生产。合成的达沙替尼样品的结构经1H-NMR确证，最终反应总收率超过42%，高于文献收率，HPLC分析产品纯度在98.5%以上。