DAPK基因甲基化和MAPK/ERK信号通路在甲状腺乳头状癌中的作用机制研究

来源 :内蒙古科技大学包头医学院 | 被引量 : 0次 | 上传用户:guoaiet
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目的探讨抑癌基因DAPK启动子甲基化与MAPK/ERK信号传导通路在甲状腺乳头状癌发生发展中的作用机制,以及去甲基化药物5-Aza-CdR对其的治疗作用,为临床上甲状腺乳头状癌的靶向药物治疗提供理论依据。方法将10μmol/L的去甲基化制剂5-Aza-CdR分别应用于人甲状腺乳头状癌TPC-1细胞株及人正常甲状腺Nthy-ori-3细胞株,运用甲基化特异性PCR技术(MSP)观察用药前后DAPK基因甲基化变化,及运用Real-Time PCR、Western-Blot技术检测用药前后DAPK、DNMTs、ERK1/2、p-ERK1/2的mRNA及蛋白表达情况。结果(1)人正常甲状腺细胞中未出现甲基化引物扩增片段,而在人甲状腺乳头状癌细胞中出现甲基化引物扩增片段,5-Aza-CdR应用于人甲状腺乳头状癌细胞系后DAPK甲基化引物扩增片段减少,甲基化表达降低;(2)Real-time结果显示,与人正常甲状腺Nthy-ori-3细胞相比,甲状腺乳头状癌TPC-1细胞中DNMT1、DNMT3A、DNMT3B、ERK1/2、p-ERK1/2的mRNA表达量均较高;人甲状腺乳头状癌细胞系TPC-1应用5-Aza-CdR治疗后,其DAPK的mRNA表达量增加,差异有统计学意义(P<0.05),而DNMT1、DNMT3A、DNMT3B、ERK1/2、p-ERK1/2的mRNA的表达量减少,差异有统计学意义(P<0.05);(3)Western blot结果显示,与人甲状腺正常细胞Nthy-ori-3相比,人甲状腺乳头状癌细胞TPC-1中DAPK基因蛋白表达甚少,DNMT1、DNMT3A、DNMT3B、ERK1/2、p-ERK1/2的蛋白表达量均较高;人甲状腺乳头状癌TPC-1细胞应用5-Aza-CdR治疗后,其DAPK的蛋白表达量上升,差异有统计学意义(P<0.05),而DNMT1、DNMT3A、DNMT3B、ERK1/2、p-ERK1/2蛋白的表达量下降,差异有统计学意义(P<0.05);DAPK与ERK1/2、p-ERK1/2的mRNA和蛋白的表达呈负相关。结论(1)在人甲状腺乳头状癌中存在DAPK的甲基化,5-Aza-CdR可能通过调节DNMT1、DNMT3A、DNMT3B的mRNA及蛋白的表达使沉默的DAPK基因恢复正常功能;(2)DAPK基因甲基化的表达缺失可能导致MAPK/ERK信号通路的过度激活,可能在甲状腺乳头状癌的发生发展中起着关键的作用;(3)5-Aza--CdR可逆转甲状腺乳头状癌的DAPK甲基化状态,可能成为甲状腺乳头状癌去甲基化治疗的新型药物,为甲状腺乳头状癌提供新的治疗手段。
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