论文部分内容阅读
第一部分HLA、IFN-λs部分位点多态性与高危人群HCV自限清除的关系目前在全球范围约有1.85亿人感染HCV。丙肝病毒的隐匿性强,能够逃逸宿主的免疫防御系统进而建立持续性感染,其中不到30%的急性感染者会自发清除病毒,其余患者发展为慢性感染,进展为肝硬化甚至是肝癌。不同个体的遗传背景及机体免疫反应对HCV病毒的清除有着至关重要的作用。人类白细胞抗原(HLA)和Ⅲ型干扰素家族(IFN-λs)作为人体重要的免疫遗传系统,与HCV感染病程有着密不可分的联系,其基因多态性可能与HCV自限清除有关。[目的]探讨HLA、IL28B和IFNL4基因多态性与高危人群HCV感染自限清除的关系,为科学和个体化的防治提供依据。[方法]选取血液透析人群、吸毒人群、既往有偿献血人群为研究对象。采用病例对照研究,分为持续感染组686例,自限清除组432例。利用Taqman-MGB探针技术检测HLA rs4273729,IL28B rs12979860和rs12980275, IFNL4 rs368234815四个SNPs位点的基因型,并分析其与HCV感染自限清除的关系。[结果】年龄大于50岁的女性患者在持续感染组中分布高于自限清除组。携带rs4273729突变基因型CC和rs12979860突变基因型TT的感染者更易发生HCV持续感染(相加模型分别为OR=1.77,95% CI=1.44-2.78;OR=I.51,95% CI=1.06-2.13)。而SNP rs 12980275和rs368234815多态性位点的基因型分布与HCV感染后慢性化均无统计学关联(P>0.05)。分层分析显示,年龄小于50岁、男性、血液透析人群、吸毒人群以及HCV1型感染者中,rs4273729位点突变CC基因型和杂合GC基因型在持续感染组中的频率显著高于自限清除组(相加模型OR和95% CI分别为2.21,1.66-2.93、3.54,2.57-4.86、2.46,1.56-3.88、2.72,1.89-3.91和1.55,1.25-1.92)；在年龄小于50岁、女性和HCV 1型感染者中,持续感染组中rs12979860 CT和TT基因型频率高于自限清除组(相加模型OR和95% CI分别为1.73,1.07-2.83、1.84,1.11-3.05和1.55,1.06-2.25)。逐步回归分析显示感染途径、rs4273729、年龄和rs12979860是预测HCV发生慢性化的独立影响因素,受试者特征曲线(receiver-operating characteristic curve, ROC)下面积为0.685。[结论]HLA rs4273729 GG和IL28B rs12979860 CC基因型对于丙型肝炎病毒自限清除是保护性基因,感染途径和年龄同样是预测HCV发生慢性化的独立影响因素,但仍需进一步扩大样本量并开展功能性机制研究来验证。第二部分HLA、IFN-λs部分位点多态性与慢性丙型肝炎治疗效果的关系HCV感染是全球性传染病,由于其极易慢性化且基因水平高度变异,诊断和治疗非常复杂。聚乙二醇化干扰素联合利巴韦林(PR)治疗方案仍是我国现阶段的主要治疗方案,但是该联合疗法仅45%-70%的患者能够治疗成功。免疫相关基因多态性与治疗应答的关系值得广泛关注,因此在中国汉族人群中建立HCV治疗疗效预测模型有利于为医师制定更为科学和人性化的治疗方案提供依据。[目的]探讨HLA、IL28B和IFNL4基因多态性与中国汉族人群慢性丙型肝炎患者干扰素治疗应答的关系,并建立疗效预测模型。[方法】纳入354例完成聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗且随访至少24周的患者,收集基线以及治疗4、12、24、48周、治疗结束后24周血清HCV病毒载量、临床检测指标。利用Taqman-MGB探针技术检测HLA rs4273729, IL28Brs12979860和rs12980275,IFNL4 rs368234815四个SNPs位点的基因型,并分析其与HCV患者治疗应答的关系。[结果]354例患者中早期病毒学应答者284例(80.2%),持续应答者240例(67.8%)。基线HCV病毒载量及总蛋白计数在持续应答组中显著低于非持续应答组。而持续应答组中基线甲胎蛋白≤ 7.02、血糖≤6的比例显著高于非持续应答组。携带rs12979860突变基因型TT、rs4273729突变基因型CC、 rs12980275突变基因型GG和rs368234815突变基因型△G/△G的慢性丙肝患者更不易于获得持续病毒学应答(相加模型分别为OR=0.41,95%CI=0.29-0.58; OR=0.66,95%CI=0.46-0.93; OR=0.56,95%CI= 0.38-0.83; OR=0.27,95% CI=0.14-0.49) SNPrs12979860、rs368234825、基线HCV-RNA、 AFP、rs4273729和GLU是预测治疗患者获得SVR的独立影响因素,这6个变量构成的ROC曲线下面积为0.757。随着治疗进程的推进,HCV RNA阴转率逐渐增加,治疗48周结束后又有所回落。基线病毒载量小于106 IU/mL患者的HCV RNA阴转率在各时间点上均显著高于基线病毒载量大于106 IU/mL的患者。[结论]HLA rs4273729 GG、IL28B rs12979860 CC、rs12980275AA和rs368234815 TT/TT基因型是聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗应答的保护性基因,基线HCV-RNA、甲胎蛋白、和血糖同样是预测持续病毒学应答(sustained virological response，SVR)的独立影响因素。