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痛风是由尿酸单钠盐(monosodium urate,MSU)在关节和关节周围组织内沉积引起的炎症性关节炎,也是人类最古老的疾病之一。痛风和高尿酸血症的流行病率在过去几十年中一直在上升,对个人和社区造成了很大负担。急性痛风通常使用秋水仙碱,非甾体抗炎药(nonsteroidal antiinflammatory drugs,NSAIDs),皮质类固醇等药物进行治疗。而对于慢性痛风治疗则是通过尿酸降低疗法(urate-lowering therapy,ULT)使用黄嘌呤氧化酶抑制剂(xanthine oxidase inhibitors,XOIs)如別嘌呤醇和非布司他,促尿酸排泄药物如丙磺舒,磺吡酮和苯溴马隆以及尿酸酶聚乙二醇重组尿酸酶等将MSU晶体溶解。然而,患者对XOIs的反应率通常比较低,大多数的URAT1抑制剂也有一些严重的副作用和缺点,比如苯溴马隆有严重的肝毒性,丙磺舒则与许多其它药物有相互作用。尿素酶仅适用于具有严重痛风的患者,市场亟需一种专一性强、安全有效的新药。尿酸是膳食和内源性嘌呤代谢的最终代谢物。人体产生的尿酸有三分之一通过胃肠道排出,三分之二通过肾脏排出。大部分被肾脏过滤的尿酸盐被再吸收,该过程主要由尿酸转运蛋白1(uric acid transporter 1,URAT1)介导,表达于肾皮质中的近端肾小管的上皮细胞中。鉴于90%的高尿酸血症的患者是由于尿酸盐排泄不足造成的,又由于URAT1抑制剂可以通过诱导尿酸排泄而降低sUA,因而促进尿酸排泄类药物被认为是极具开发潜力的痛风治疗药物。我们以2015年12月于美国上市的Ⅲ期临床效果颇佳的URAT1抑制剂lesinurad为母核,对其进行结构衍生,所得化合物进行体外URAT1抑制活性测试并与lesinurad进行对比,以期发现潜在的、具有自主知识产权的、生物活性接近甚至优于lesinurad的新型URAT1抑制剂,填补国内在URAT1特异性抑制剂方面的空白。本论文着重论述了以lesinurad作为结构模板的强效URAT1抑制剂的药物发现过程。在我们实验室前期对lesinurad衍生物的研究过程中,我们惊奇地发现了具有强活性的URAT1抑制剂Ⅲ-1c,即Ⅲ-11c的钠盐。该化合物系在lesinurad结构中的三唑和萘环之间插入一个CH2所得,其体外URAT1抑制活性比母体lesinurad 的高出 31 倍(对 hURAT1 的抑制活性值,Ⅲ-1c 的 IC50 = 0.231 μM,lesinurad的IC50= 7.18 μM)。受此启发,为了对这种相对于lesinurad的刚性结构来讲更具柔性的新分子骨架的构效关系有更好的了解,我们对其构效关系进行了系统的研究。我们分别对1,2,4-三唑的5位、羧羰基的α位、萘环的4位以及萘基和三唑基、三唑基和羧羰基之间碳链的长度进行了一系列的考察。这次系统的SAR研究使我们幸运地发现了Ⅲ-1j和Ⅲ-1m两个高活性的URAT1抑制剂,二者的体外URAT1抑制活性分别比母体lesinurad的高出78和76倍(对hURAT1的抑制活性,Ⅲ-1j和Ⅲ-1m 的 IC50 值分别为 0.092μM和 0.094 μM,lesinurad的IC50值为7.18μM)。另外,本次SAR研究确定了这种柔性萘三唑甲烷结构的新分子骨架可以用于新型URAT1抑制剂的设计。在本课题研究过程中,我们还测定并表征了 2-((5-溴-4-((4-环丁基萘-1-基)甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫基)乙酸(Ⅲ-11v)一水合物的单晶结构,进一步证实了这种新型分子骨架的明确结构。1-位取代的环丙烷羧酸化合物是合成化学和药物化学中备受关注的一类化合物。在我们实验室研究新型URAT1抑制剂类化合物的过程中,需要合成1-硫代环丙基羧酸化合物Ⅳ-2。最初我们试图用一种简便的方法使硫酮Ⅳ-12k和1-溴环丙烷甲酸乙酯Ⅳ-3b直接取代合成目标产物,多次尝试发现即使在回流的DMF中二者也不反应。而仅有的几条文献方法或者底物适用性较差或者在我们实验室中不能重复。基于对1-氧代环丙烷羧酸酯合成方法,开发了一种简易的合成1-硫代环丙烷羧酸酯的方法,同时我们还设计了另一种新的合成方法作为其补充,并初步探索了两种方法的底物适用范围。