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干扰素作为宿主天然免疫反应的重要组成部分，在抗病毒感染方面发挥重要作用。干扰素作用于细胞表面的干扰素受体，激活上千种干扰素刺激基因(interferon-stimulated genes，ISGs)的转录表达，产生的干扰素效应因子可以在病毒感染的各个阶段发挥抗病毒功能。γ疱疹病毒感染巨噬细胞或DC细胞会诱导干扰素的产生，并抑制病毒的感染效率。在γ疱疹病感染过程中，到底哪些ISGs发挥抗病毒功能并不清楚。我们利用基因芯片鉴定了干扰素刺激下差异表达的基因，并构建了这些基因的文库。利用ISGs过表达筛选系统，我们对130多个尚未报道ISGs的抗病毒功能进行了筛选鉴定，并鉴定了9个具有显著抗病毒功能的ISGs，我们对其中感兴趣的基因RNF213的抗病毒机制进行了初步探索。我们发现，γ疱疹病毒MHV-68或KSHV感染可以特异性诱导RNF213表达上调，shRNA敲低RNF213可以促进这两个病毒的复制。通过对MHV-68病毒生命周期各个阶段的检测，我们发现RNF213对病毒的进入无影响，但是可以显著抑制病毒早期基因转录和晚期蛋白的表达。Western blotting结果显示，RNF213可以降低病毒“分子开关”RTA蛋白表达，但是对RTA的转录却无影响。进一步实验证明，RNF213可以降低RTA蛋白的稳定性，这种稳定性下降是因为RNF213通过蛋白酶体途径促进了RTA的降解。免疫共沉淀和GST-pull down实验证明，RNF213与RTA之间存在相互作用。体内和体外泛素化实验证明，RNF213可以促进RTA蛋白的多泛素化修饰。利用突变的泛素分子，我们发现RNF213对RTA的多泛素化修饰是通过K48位连接方式进行。因此，我们提出RNF213可以作为E3泛素连接酶促进γ疱疹病毒蛋白RTA的多泛素化修饰，并通过蛋白酶体途径降解RTA，从而抑制了γ疱疹病毒的复制。 通过对具有潜在抗病毒功能的小分子化合物筛选，我们鉴定了小分子化合物R20对MHV-68病毒复制的抑制功能。进一步实验表明，R20对病毒的感染能力、病毒基因组的复制以及病毒晚期蛋白的表达都无影响，但是产生的子代病毒量却显著降低。类似的，我们发现R20对KSHV的从头感染无影响，并且对KSHV裂解再激活中基因组复制效率无抑制作用，但是却显著降低了子代病毒的产量。这一系列结果说明，R20对MHV-68和KSHV的抑制作用发生在病毒晚期的包装释放阶段。电镜结果显示，R20处理后病毒颗粒主要分布在细胞核中，同时细胞质和细胞外病毒颗粒的量相应减少。这些结果提示，R20影响了γ疱疹病毒的初次囊膜化过程，进而影响了病毒的产生。