论文部分内容阅读
Sansalvamide A是从海洋生物中分离得到的一种环肽酯(depsipeptide),具有抗肿瘤活性。Sansalvamide A环肽是在Sansalvamide A的基础上发现的一种新的先导物,属于环五肽,初步研究发现其抗肿瘤活性优于Sansalvamide A。本文以此为模板,合成系列含有不同非天然氨基酸以及脯氨酸取代亮氨酸的Sansalvamide A环肽类似物,用不同细胞模型研究和测试其抗肿瘤活性,探究不同的氨基酸对环肽抗肿瘤活性的影响,发现和筛选一些有药用价值的化合物,为开发新的抗肿瘤药物奠定基础。其主要内容包括以下几个部分：1.综述了以天然产物为先导物的新药研究和环肽类化合物的研究进展。2.以Sansalvamide A环肽为模板,利用新药设计的电子等排原理和拼合原理,对Sansalvamide A环肽进行修饰和结构改造,合理地设计出一系列Sansalvamide A环肽类似物。3.以4-氯甲基或溴甲基取代芳环为原料,经过亲核取代、亚硝化肟化、还原、生物拆分得到五种非天然L芳丙氨酸和它们的对映体,得到合成非天然氨基酸的一种新方法。探讨了合成的最佳条件；通过1HNMR、IR、元素分析对其结构进行了表征；得到了中间体(3-苯基丙酮肟酸甲酯)的单晶,并通过X-射线单晶衍射测得了其结构。4.在液相中采用Boc策略,合成了18种二肽、4种三肽和1种四肽,分别采用汇聚法和逐步法合成了19种苯环上连有不同取代基、不同芳环、不同构型及脯氨酸替代亮氨酸的链状五肽；筛选了链肽合成过程的缩合剂以及活化剂;对其1HNMR、IR谱图进行了解析,确证了其结构。尝试了用化学方法对外消旋体的二肽进行拆分,并且得到了Boc-L-亮氨酰-D-3-(2-萘)丙氨酸甲酯和Boc-D-亮氨酰-L-3-(2-萘)丙氨酸甲酯二肽的单晶,通过X-射线单晶衍射测得了其结构。5.以HBTU和PyBop为缩合剂,用液相法对链状五肽进行环合,合成了19种Sansalvamide A环肽类似物。研究了反应浓度、缩合试剂、反应温度对环合反应的影响,探索了环合的条件。对其1H NMR吸收峰进行了归属,通过高分辨质谱进一步确证了其结构。6.测得了19种环肽对MDA-MB231、HT-29、HCT-15、K562、A549等肿瘤细胞株的体外抗肿瘤活性。讨论了苯环4-位不同取代基、不同芳环、不同构型以及脯氨酸取代不同位置亮氨酸得到的环肽对抗肿瘤活性的影响。研究结果表明,苯环的4-位上连有甲氧基的环肽TM-5、L-苯丙氨酸被D-萘丙氨酸替代的环肽TM-10、脯氨酸替代5位亮氨酸且1位的L-苯丙氨酸被L-萘丙氨酸替代的环肽TM-23以及1位上的L-苯丙氨酸的对位被氯修饰、同时将2位亮氨酸用脯氨酸替代所得到的环肽TM-19对多种肿瘤细胞株的增殖抑制活性较高。