论文部分内容阅读
抗癌药物在临床应用的毒副作用是困扰医疗界的难题,研发新型高效的药物控释体系是药剂学界的重要研究课题。层状双金属氢氧化物(layered double hydroxides, LDHs),又称为类水滑石(HTlc),是由纳米级的二维层板纵向有序排列而成的三维晶体结构,层板由两种或两种以上的金属离子组成,层间存在可交换的阴离子。药物分子可以插入层间形成药物-LDHs纳米杂化物。药物以离子键、氢键、范德华力等化学键与主体板层相结合,可实现药物的有效控释。因此,药物-LDHs被认为是一类极具发展前景的药物输送-控释体系。有关药物-LDHs纳米杂化物的制备已有很多研究报道,常用方法为共沉淀法、离子交换法、结构重建法和水热合成法等。这些传统方法主要适用于阴离子型水溶性药物,因其与正电荷的LDHs层片间存在强静电引力而可实现有效负载。对电中性疏水或水溶性药物,因缺乏插层驱动力而难以实现有效负载；为此,提出了二次插层法和药物修饰-离子交换法,但耗时长,载药量也不高。近期,我们课题组提出了剥离-共组装(或重组装)法,即先将LDHs剥离成纳米片(单层片),再与药物共组装制备药物-LDHs纳米杂化物。此法可消除插层阻力,并能充分利用LDHs内部空间,故具有耗时短、条件温和和载药量高等特点,以期用于电中性疏水性药物及大尺寸药物纳米杂化物的制备。本文以电中性疏水药物环孢素、葫芦素和电中性水溶性药物5-氟胞嘧啶为客体分子,以Zn2Al-NO3和Mg3Al-NO3LDHs为主体,采用剥离-共组法制备了药物-LDHs纳米杂化物,并进行了表征,以期考察剥离-共组装法的普适性,为LDHs在药物载体中的应用提供依据。本文的主要研究内容及结论：(1)环孢素-LDH纳米杂化物的制备及表征以环孢素(CsA)为客体分子,以Zn2Al-NO3LDH为主体,采用剥离-共组装法成功制备了CsA插层LDH纳米杂化物。首先,用生物相容性表面活性剂胆酸钠(Ch)包覆修饰CsA,形成溶有CsA的Ch胶束,简记为CsA@Ch胶束,再与剥离的LDH纳米片进行共组装,制备成CsA-Ch-LDH纳米杂化物。元素分析结果表明,载药量达20%,证明该方法可实现电中性疏水药物CsA在LDH上的有效负载。根据纳米杂化物通道高度和CsA及Ch的分子大小推测,Ch在LDH层间以其长轴与LDH层板成70°夹角呈双分子层排列,CsA插在(或溶入)Ch双层中。(2)葫芦素-LDH纳米杂化物的制备及表征以葫芦素(CA)为客体分子,以Zn2Al-NO3LDH为主体,采用剥离-共组装法成功制备了CA插层LDH纳米杂化物。先用胆酸钠(Ch)包覆修饰CA,形成CA@Ch胶束,再与剥离的LDH纳米片进行共组装,制备成CA-Ch-LDH纳米杂化物,载药量可达7.06%。依据Ch和CA在LDH层间的存在状态与CsA-Ch-LDH纳米杂化物相似,即Ch呈双层排列,其长轴几乎垂直于LDH层板,CA分子插在(或“溶入”)Ch离子双层中,其长轴与Ch离子长轴平行。药物释放研究表明,CA-Ch-LDH纳米杂化物具有明显的缓释效果,释放动力学符合准二级动力学方程。(3)5-氟胞嘧啶-LDHs纳米杂化物的制备及表征以5-氟胞嘧啶(FC)为客体分子,Mg3Al-NO3LDH为主体,采用剥离-重组法制备了FC-LDHs纳米杂化物。将剥离的LDH纳米片与FC在水介质中共组装,即可制备成FC-LDHs纳米杂化物,最大载药量为11%左右。具纳米杂化物通道高度和FC分子尺寸推测,FC分子平躺于LDH层间。本研究结果表明,共组法可实现非离子型水溶性药物在LDHs上的有效负载。