第一章偏执型精神分裂症患者大脑突显网络的结构和功能异常　　目的：　　主要由岛叶前部和扣带前回组成的“突显网络”(saliencenetwork)最近被证明与“突显分配”（salience attribution）有着紧密联系，而突显分配被认为在妄想和幻觉的精神病理性中起着非常关键的作用。妄想和幻觉是偏执型精神分裂症最为主要的临床症状，然而突显网络在偏执型精神分裂症生理病理机制中的作用却还不清楚。在本研究中，我们结合基于体素的脑形态学研究方法和静息态脑功能连接方法，以探索突显网络在偏执型精神分裂症患者脑结构和脑功能的异常特征。　　方法：　　根据DSM-Ⅳ的精神分裂症诊断标准，入组偏执型精神分裂症患者90例，及年龄和性别与之匹配的健康对照90人。对每一位被试同时扫描其三维脑结构图像和静息态脑功能图像。以基于体素的形态测量法（voxel-based morphometry, VBM）对脑灰质结构MRI图像进行预处理，得到每一个体素的灰质体积图像。采用协方差分析，引入教育水平及颅内总体积作为协变量，检测两组组间灰质体积存在差异的脑区。然后以精确的差异脑区作为脑功能连接的种子点，分析两组突显网络内部脑功能连接的差异。之后，相关分析用于检验突显网络脑灰质异常和脑功能异常与临床特征之间的相关关系。　　结果：　　与正常对照相比，偏执型精神分裂症患者表现出大脑双侧岛叶和扣带前回灰质体积显著下降(p＜0.001，未校正)，同时患者组突显网络内部的功能连接出现显著下降。进一步的相关分析发现突显网络脑结构和脑功能异常均与幻觉呈显著负相关。此外，患者组病程与左侧岛叶前部灰质体积损失呈显著负相关。　　结论：　　本研究揭示了偏执型精神分裂症患者突显网络脑结构和脑功能一致性异常的证据，提示突显网络异常在偏执型精神分裂症的生理病理机制，尤其在幻觉的病理机制中，起着非常重要的作用。此外，左侧岛叶体积下降与病程的显著相关提示突显网络异常，特别是左侧岛叶灰质异常，可能在偏执型分裂症早期阶段有着恶化的趋势。　　第二章首发未服药和服药精神分裂症患者的脑功能连接异常比较研究　　目的：　　过去20年间的脑影像研究提出脑功能失连接参与了精神分裂症的神经生理病理机制，然而，既往的研究始终没有揭示精神分裂症脑功能失连接一致性的证据。这可能与抗精神病药物的影响有关。本研究中，通过比较首发未服药和首发服药精神分裂症患者，我们调查了首发未服药病人与首发服药病人的脑功能失连接模式的异同。　　方法：　　入组首发未服药精神分裂症(neuroleptic-na(i)fve schizophrenia，NNS)患者22例，首发服药精神分裂症(neuroleptic-na(i)veschizophrenia，NTS)患者61例和与健康对照(healthy controls，HC)60人。所有受试者均接受静息状态下的功能磁共振(functional MRI，fMRI)和三维脑结构磁共振（3-D structural MRI，sMRI）扫描。采用PANSS对患者的精神症状进行评估。使用MATLAB7.8、SPM5和Data Processing Assistant for Resting-State fMRI(DPARSF)进行fMRI数据预处理。用网络探索算法（community discovery algorithm）对60个健康受试者的脑功能网络进行探索与构建以获取脑功能网络的结构模板，并以此做为患者组的脑功能网络模板。以脑解剖图谱为模板（共有90个ROI）分别提取每一位受试者的90个ROI的时间序列，进行功能连接分析（Pearson相关分析，p＜0.01）。采用偏相关检验(p＜0.01)以消除任两个ROI之间的假阳性相关。计算脑区之间的功能连接的风险差异得分（risk difference）以确定与疾病存在显著关联的功能连接，并比较两组之间的功能连接差异。同时，为检验与脑功能相关的脑结构异常，基于体素的脑形态学研究方法被用以评估首发精神分裂症病人的脑灰质体积异常。之后，相关分析用以检验脑功能异常与临床症状的相关关系。　　结果：　　(1)采用网络探索算法（community discovery algorithm）构建的脑功能网络模型有默认网络、注意网络、视觉识别网络、听觉网络、感觉运动网络及皮质下网络。　　(2)未服药病人和服药病人异常的功能连接模式中一个非常显著的差异是未服药病人中存在更多增强的功能连接通路，而服药病人中则存在更多减弱的功能连接通路（比如大脑双侧半球间的失连接）。与正常对照组相比，未服药病人组异常的脑功能连接神经通路主要包括额-顶通路（fronto-parietal circuits）和皮质下神经通路(subcorticalcircuits)，而服药病人组异常的功能连接主要在前额叶-感觉运动皮层通路(prefronto-sensorimotor circuit)和纹状体-岛叶通路(striato-insularcircuit)。　　(3)服药病人和未服药病人中同时存在减弱的楔前叶(precunues，PCUN)和扣带后回(posterior cingulated gyrus，PCG)的功能连接通路，以及诸如大脑双侧杏仁核(amygdala)，框额回(obitofrontal cortex，OFC)，以及颞极(temporal pole，TP)减弱的神经通路。　　(4)相关分析显示PCUN-PCG功能连接的下降与意志力缺乏(distrubance of volition)呈显著负相关，大脑双侧半球失连接则主要与阴性症状显著相关。　　(5)此外，无偏差的基于体素的脑形态学分析也同样发现部分顶叶内侧，即楔前叶的灰质体积在两组病人中同时出现显著下降。此外，未服药病人表现出更多的皮质下脑灰质体积的异常，特别是在双侧的壳核（所在的cluster沿伸至双侧的苍白球），而服药病人则表现出更为广泛的新皮质区脑灰质异常，包括岛叶，额叶，颞叶以及枕叶。　　(6)两组病人中的相关分析显示PCUN的灰质体积下降与定向障碍(disorientation)呈显著负相关。但没有发现PCUN-PCG功能连接异常与PCUN脑形态学异常的相关。　　结论：　　本研究发现首发未服药与服药精神分裂症病人的脑功能是连接模式存在不同的特征，这些不同的异常神经通路可能反映了抗精神病药物对脑功能连接的影响作用;同时首发未服药与服药精神分裂症病人同样存在脑功能失连接的相同模式，这些共同的异常神经通路可能为未来药物的发展提供新的线索与脑生理靶点。