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[目的]研究利奈唑胺与万古霉素对北京地区MRSA临床分离菌株的MIC和MPC,比较MIC和MPC的相关性;在MIC基础上应用Monte-Carlo模拟进行PK/PD研究,比较利奈唑胺、万古霉素达到目标疗效的概率。通过对国内外、利奈唑胺和万古霉素对革兰阳性菌感染的RCT进行Meta分析,系统评价利奈唑胺与万古霉素对革兰阳性菌感染的临床疗效和安全性。针对目前耐药现状,在预测临床疗效的PK/PD参数折点的基础上,通过体外药效学模型初步探讨预测抑制细菌耐药突变的PK/PD参数折点。[方法]（1）对北京地区三家医院分离的111株MRSA临床分离菌株,采用琼脂平皿二倍稀释法测定其对万古霉素、利奈唑胺等抗菌药物的MIC、MPC。对111株MRSM临床分离菌株,应用10000例病人Monte-Carlo模拟计算万古霉素和利奈唑胺的AUC/MIC分布,模拟不同MIC值时利奈唑胺、万古霉素的达到目标折点参数的概率。对发表时间至2009年3月的利奈唑胺和万古霉素治疗格兰阳性菌感染的RCT文献进行筛选和数据提取,采用RevMan4.2软件包比较利奈唑胺和万古霉素对革兰阳性菌感染的疗效和安全性。（2）建立体外药效学模型,受试菌S.aureus RN450,RN450-A1和99对左氧沙星的MPC/MIC不同（分别为32,64和8）,左氧沙星为每日一次给药连续给药3日。对每一种受试菌,模拟三个不同的AUC24,/MIC,使左氧沙星的药物浓度在大部分给药时间落在MSW中,在大部分给药间隔在MSW上。对体外药效学模型中筛选出对左氧沙星耐药的细菌测定MIC观察耐药变迁,通过PCR扩增耐药靶位基因gyrh和grlA,检测其耐药突变位点,比较不同PK/PD参数与细菌耐药突变发生的相关性。[结果]（1）111株MRSA临床分离菌株除对万古霉素、利奈唑胺、替加环素100%敏感外,对其他抗菌药物的耐药率在90%以上。利奈唑胺、万古霉素对35株NRSA临床分离菌株的MPC与MIC的相关性很差。利奈唑胺的血浆峰浓度低于MPC,药物在整个给药间隔落在MSW中,而万古霉素的血浆峰浓度是MPC的6倍。应用10000例病人的Monte-Carlo模拟,当MIC≤1ug/ml时,利奈唑胺、万古霉素的临床疗效达标概率为90%以上。随着MIC的增加,药物的达标概率逐渐降低,当MIC＞2ug/ml时,利奈唑胺的达标概率均低于20%;当MIC=1.5ug/ml,青年人群中万古霉素的达标概率仅为11.6%,老年人群中万古霉素的达标概率仅为99.1%。对截止2009年3月的所有关于利奈唑胺和万古霉素治疗革兰阳性菌感染的10篇RCT研究的Meta分析显示,利奈唑胺治疗皮肤软组织感染的临床治愈率显著优于万古霉素;利奈唑胺治疗革兰阳性菌感染的细菌清除率显著优于万古霉素特别是对金黄色葡萄球菌的清除率显著优于万古霉素;利奈唑胺与万古霉素的不良反应发生率相似。（2）体外药效学模型中三株受试菌RN450,RN450-A1和99的MPC/MIC分别为24、64、8。对RN450,AUC为23、43时体外药效学体系中总细菌的数量先在给药后降低后又恢复生长,而其中耐药菌的数量逐渐增加,在72h后体系中的敏感细菌被清除,细菌已经基本为耐药菌,72h体系中的细菌的MIc（MIcf）较初始MIC增加（MICi）,MICf/MICi为4-8;当AUG分别为76时,体外药效学体系中敏感菌和耐药菌数量均降低,72h时已观察不到耐药菌的生长,72h体系中的细菌的MIC与初始MIC没有变化。RN450-A1和99不同AUC时可以得出类似的结论,RN450-A1的MICf/MICi为32,SA99的MICf/MICi为4。体外药效学体系中耐药突变菌的靶位变异位点为grlA基因的Glu84→Lys或Ser80→Phe位点突变。Cmax/MIC和AUC/MIC与细菌耐药突变没有相关性,Cmax/MPC和AUC/MPC能准确的细菌耐药。[结论]万古霉素、利奈唑胺对北京地区三家医院分离的111株MRSA均敏感。当MIC≤1ug/ml时利奈唑胺、万古霉素的疗效达标概率均为90%以上;当MIC＞2ug/ml时,利奈唑胺、万古霉素的达标概率均低于20%,AUG/MIC相比MIC更能准确的预测临床疗效。Meta分析结果显示利奈唑胺治疗皮肤软组织感染的临床治愈率和细菌清除率显著优于万古霉素,两者不良反应发生率相似。以MPC为基础的PK/PD参数（Cmax/MPC和AUC/MPC）相比以MIC为基础的PK/PD参数（cmax/MIC和AUC/MIC）更适于预测抗菌药物抑制细菌耐药突变的折点。