【摘 要】
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Mixed Lineage Leukemia5(MLL5)蛋白是Trithorax(Trx G)蛋白家族的一员,Trx G蛋白家族主要调控组蛋白H3第4位赖氨酸(H3K4)的甲基化。MLL5参与调控细胞周期、造血系统以及肿瘤
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Mixed Lineage Leukemia5(MLL5)蛋白是Trithorax(Trx G)蛋白家族的一员,Trx G蛋白家族主要调控组蛋白H3第4位赖氨酸(H3K4)的甲基化。MLL5参与调控细胞周期、造血系统以及肿瘤等多种生物学进程。至今为止,对于MLL5的蛋白稳定性的调控机制尚未明确。在本研究中,我们发现糖基化转移酶(OGT)与去泛素化酶7(USP7)能够共同维持MLL5的蛋白稳定性。在细胞中敲低OGT会介导经由“泛素/蛋白酶体途径”引起的MLL5蛋白的降解,同时在细胞中过表达OGT又会抑制MLL5蛋白的泛素化。我们通过质谱分析又发现了USP7是与MLL5蛋白特异性结合的一个去泛素化酶。USP7能够稳定MLL5蛋白通过与其直接的结合和去泛素化。在细胞中敲低USP7会引起MLL5蛋白的降解。同时,在细胞中过表达USP7,而非USP7酶活缺失的突变体,可以降低MLL5蛋白的泛素化来提高MLL5蛋白的稳定性。通过免疫共沉淀和免疫荧光实验,我们发现,MLL5、OGT与USP7能够在细胞核中相互结合从而形成一个稳定的三元复合体。我们同时在人宫颈腺癌中发现,MLL5蛋白水平的升高与OGT和USP7的表达升高相一致。我们的研究阐明了一个新的维持MLL5蛋白稳定性的机制,同时提供了一个新的视角来了解糖基化转移酶、去泛素化酶与组蛋白修饰酶之间的功能的相互作用。
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