基于加权基因共表达网络的泛癌分析鉴定LMNB1的生物标志物效用

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恶性肿瘤的形成与发展往往与细胞的异常增殖、分化、侵袭和转移密切相关.而不同的恶性肿瘤侵袭的组织和器官不同、对各种治疗的反应也不同.因此,对大多数恶性肿瘤进行根治治疗仍然是世界范围内的一个持久的难点与热点.而在肿瘤研究中,借助癌症基因组图谱(TCGA)等大数据公共平台,获取基因表达数据,分析基因表达差异水平,筛选疾病相关基因,有助于疾病的精确诊断、靶向治疗和免疫检查点阻断治疗的发展.本研究首先选取了食管癌(ESCA)作为基本研究对象.其次,利用加权基因共表达网络分析(WGCNA)和无病生存分析(DFS),我们获得了食管癌相关hub基因并揭示作为hub基因之一的LMNB1在食管癌中的关键预后作用.基于这一结果,我们进一步探索了LMNB1在33种肿瘤中的生物标志物效用.为此,结合大量文献研究和多个公共数据平台,我们做了如下工作:(1)首先,我们从UCSC Xena(数据来源于公共平台TCGA)中提取33种肿瘤的基因表达RNA-seq(HTSep-FPKM)数据、临床生存数据和体细胞突变(SNPs和小INDELs)数据.此外,通过基因集富集分析数据库(Gene Set Enrichment Analysis,GSEA),我们获取了京都基因与基因组百科全书(KEGG)和基因本体论(GO)的基因集.随后,从33种癌症中选取了食管癌作为基本研究对象.在食管癌的基因表达矩阵中,我们利用方差分析,筛选获得了方差最大的前四分之一的基因并将这些基因的表达数据作为后续WGCNA构建共表达模块和识别关键模块的输入数据集.然后应用WGCNA算法计算基因与权重之间的相关性,使整个网络近似无尺度网络分布进而获得多个共表达模块.之后,分析共表达模块与食管癌肿瘤样本的相关性.最终,我们选取的两个与食管癌肿瘤样本相关性最大的模块(黄色模块和灰色60模块).在这两个关键基因模块中,以基因显著性(GS)和模块成员(MM)来筛选hub基因,共筛选出92个hub基因.随后利用无病生存分析,分析92个hub基因与食管癌患者预后的关系.最终发现了LMNB1高表达在食管癌中的不良预后意义.(2)基因与癌症的关系往往不只是简单的一一对应关系.在癌症研究中,存在单个基因引起多种肿瘤的发生发展.因此,在发现了LMNB1高表达在食管癌中的关键不良预后作用后,进一步在33种癌症中分析了LMNB1的生物标志物效用是具有重要意义的.因此,我们分析了LMNB1在多种肿瘤中的表达情况并发现LMNB1在多种肿瘤中存在差异表达.同时,通过生存预后分析、与肿瘤突变负荷(TMB)和微卫星不稳定性(MSI)相关分析以及免疫浸润分析,发现LMNB1在多种肿瘤中与患者预后、TMB、MSI和部分免疫细胞浸润水平显著相关.另外,基因富集分析也显示了LMNB1富集通路与癌症相关.总的来说,我们认为:(1)LMNB1很可能是食管癌的关键预后生物标志物(2)LMNB1可能参与多种肿瘤的发生发展,有望成为多种肿瘤的靶向治疗位点和免疫检查点阻断治疗位点
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