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研究背景:由于特应性皮炎（atopic dermatitis,AD）是一种以皮肤干燥瘙痒为主要表现的慢性炎症疾病,合理评估特应性皮炎合并症有助于特应性皮炎患者的长期疾病管理。现有临床研究发现,特应性皮炎可能影响患者骨骼系统（骨密度、骨质疏松症和骨折风险）及皮肤癌风险,但是两者之间是否存在因果关联还有待证明。因此,特应性皮炎与骨骼健康和皮肤癌之间的因果关联需进一步阐明。研究目的及方法:本研究使用两样本孟德尔随机化的研究方法,利用遗传数据作为工具变量分别探究特应性皮炎与骨骼健康及皮肤癌的因果关联。其中,特应性皮炎（病例数7024,样本量205764）的全基因组关联研究数据来源于FinnGen数据库。此外,我们从IEU OpenGWAS数据库得到骨密度（样本量56284）、骨质疏松症（病例数5266,样本量337159）、骨折（44502,样本量460389）、非黑色素瘤皮肤癌（病例数23694,样本量395710）和黑色素瘤（病例数3751,样本量375767）的GWAS数据。筛选出合适的SNP作为工具变量（P＜5×108,r2＜0.001）。协调暴露及结局GWAS数据后,我们采用逆方差加权法（inverse-variance weighted,IVW）;基于 Egger 回归的孟德尔随机化法（MR-Egger）;加权中位数法（Weighted median）;简易法（Simple mode）;加权法（Weighted mode）对因果效应进行评估。随后使用Cochran’s统计量和I2统计量计算异质性的大小和使用MR-Egger法检测水平多效性以保证结果的可靠性。留一法逐一剔除每个SNP后重复分析以检验敏感性及稳定性。结果:特应性皮炎对骨密度的两样本孟德尔随机化分析结果为OR=1.004,95%CI 0.982-1.026,P=0.739。当结局以年龄段进行亚组分析,特应性皮炎对45-60岁年龄段的全身骨密度的分析结果:OR=0.952,95%CI 0.914-0.991,P=0.017。特应性皮炎对其余年龄段全身骨密度分析结果的P值均大于0.05。当结局以骨骼部位进行亚组分析时,特应性皮炎对腰椎骨密度、股骨颈骨密度及前臂骨密度的分析结果P值也均大于0.05。特应性皮炎对骨质疏松症及骨折的孟德尔随机化分析,其结果分别为OR=1.000,95%CI 0.999-1.002,P=0.568;OR=0.999,95%CI 0.996-1.002,P=0.622。特应性皮炎对皮肤癌的两样本孟德尔随机化分析中,特应性皮炎对非黑素瘤皮肤癌的分析结果为OR=1.003,95%CI 0.999-1.006,P=0.002;特应性皮炎对黑色素瘤的分析结果为OR=1.000,95%CI 0.999-1.001,P=0.717。以上所有孟德尔随机化研究不存在水平多效性的干扰。除了特应性皮炎对骨折风险的分析中存在异质性,其余分析无异质性干扰。留一法结果显示各孟德尔随机化结果不是由单个SNP导致的。结论:孟德尔随机化的研究结果表明特应性皮炎对患者中老年时期全身骨密度存在负向的因果效应,未发现特应性皮炎对儿童及青少年时期骨密度的显著因果效应。因此,对于特应性皮炎的中老年患者,定期筛查骨密度并且及时预防是有必要的。其次,特应性皮炎对骨质疏松症及骨折风险之间未发现显著性的因果关联,研究中存在异质性,这可能是和大部分流行病学的结果不一致的原因,之后需要随机对照研究结果的验证。此外,孟德尔随机化的结果支持特应性皮炎是非黑色素瘤皮肤癌的危险因素而不是保护因素,而特应性皮炎和黑色素瘤风险之间未发现因果关联。需重视特应性皮炎患者非黑色素瘤的筛查。