目的:本研究旨在探讨TIGAR（TP53诱导的糖酵解和细胞凋亡调控因子）核转位在脑缺血再灌注过程中的生物学意义,以及TIGAR对内质网（ER）应激的影响,扩展TIGAR对脑缺血再灌注损伤神经保护作用的作用机制。方法:建立小鼠和培养神经细胞脑缺血再灌注（缺糖缺氧再灌注）模型。利用线栓法建立小鼠短暂大脑中动脉栓塞（tMCAO）再灌注（ischemia/reperfusion,I/R）模型,体外培养小鼠海马神经元（HT22）细胞和小鼠原代皮层神经元细胞,建立缺糖缺氧再灌注（oxygen glucose deprivation/reperfusion,O/R）模型。建立 HT22 细胞内质网应激模型。用慢病毒感染细胞实现TIGAR或ATF4过表达,并使用TIGAR转基因小鼠和神经元条件性敲除TIGAR基因小鼠,Western blot和免疫荧光检测TIGAR和内质网应激相关蛋白的表达,透射电镜观察内质网和线粒体等细胞器形态变化。采用细胞计数试剂盒（Cell Counting Kit-8,CCK-8）和流式细胞术（Flowcytometry,FCM）检测细胞活力和细胞凋亡。免疫共沉淀和GST-pull down技术分析检测TIGAR与ATF4的相互作用。通过转录组测序和RT-qPCR分析内质网应激相关ATF4-CHOP通路及其下游基因的表达。应用荧光素酶报告基因技术检测TIGAR Δtm突变体（Fru-2,6-BPase失活）和TIGAR Δ258-261突变体（不能定位线粒体）对ATF4转录活性的影响。结果:ER应激相关蛋白和TIGAR蛋白在体内脑缺血再灌注（CIR）和体外神经元O/R后同步升高。在神经细胞ER应激过程中TIGAR亦升高,ER应激相关的ATF4-CHOP通路及其下游基因表达在CIR过程中显著升高。在体内外I/R和ER应激模型中,过表达TIGAR可以逆转ER应激相关蛋白的增加,挽救ER应激诱导的神经细胞凋亡。且过表达TIGAR能够抑制CIR后皮层神经元ER应激和线粒体损伤,而神经元中特异性敲除TIGAR的作用则相反。有趣的是,TIGAR和ATF4均在CIR或ER应激后进入细胞核,并在细胞核中明显共定位。经免疫共沉淀和GST-pull down分析证实了 TIGAR与ATF4之间的相互作用。RT-qPCR分析发现TIGAR过表达能够逆转ER应激所导致的ATF4和CHOP的基因表达。但荧光素酶报告基因结果显示,TIGAR抑制ATF4转录活性的作用与TIGAR的磷酸酶活性和线粒体定位结构域无关。过表达ATF4能够取消TIGAR对内质网应激所致细胞损伤的保护作用,证明TIGAR通过抑制ATF4减轻ER应激依赖性细胞凋亡。结论:在脑缺血再灌注和ER应激时,TIGAR转位至细胞核,与ATF4相互作用,抑制ATF4下游基因如CHOP的表达,从而抑制脑缺血再灌注后ER应激诱导的细胞凋亡。