目的:慢性粒细胞性白血病（Chronic Myeloid Leukemia,CML）以9号和22号染色体之间平衡易位所形成的费城（Philadelphia,Ph）染色体为特征性改变。除Ph染色体外,非随机的、多样的染色体畸变的出现被认为是CML发生了克隆演变（Clonal Evolution,CE）,在慢性期（Chronic Phase,CP）患者中少见,往往与疾病进展和不良预后有关。本研究通过整合应用染色体核型分析、荧光原位杂交（Fluorescence in situ hybridization,FISH）、微阵列比较基因组杂交（Array comparative genomic hybridization,aCGH）和全外显子组测序（Whole exome sequencing,WES）检测技术,旨在发现CML发生Ph染色体以外的克隆性染色体改变时基因组变化特点,揭示与CML相关的潜在基因,探讨其在CML疾病发生发展中的意义,从而增加对CML遗传学异常的认知,为CML患者的诊断和治疗提供新的思路。方法:收集2000年至2019年,在美国俄克拉荷马大学健康医学中心遗传学实验室诊断为CML的患者骨髓或外周血标本。应用染色体核型分析和FISH检测患者的细胞遗传学异常。对只具有Ph染色体改变的患者应用aCGH技术分析其基因组拷贝数变异（Copy Number Variations,CNVs）情况。在慢性期CML患者中随机选取10例伴有额外染色体异常（Additional Chromosomal Abnormalities,ACAs）的患者和10例经aCGH检测后仍只具有Ph染色体改变的患者,分别纳入实验组和对照组进行全外显子组测序,应用生物信息学分析对基因变异进行过滤和注释,对比两组变异发生的频率,筛选出与慢性粒细胞性白血病患者发生额外染色体异常相关的基因体细胞变异。结果:本研究我们共收集了106例CML患者的样本,进行常规细胞遗传学检测后在84例患者中只发现了Ph染色体的产生和BCR-ABL1融合基因的形成,在其余的22例患者中发现了除Ph染色体外的其他染色体克隆性改变。84例患者中有49例成功提取了DNA进行aCGH检测,最终在11例（22.4%）患者中发现了17个致病性的基因组拷贝数变异。9号染色体长臂部分丢失del（9q）是其中最常出现的CNVs,发生在5例（45.5%）患者中,累及的染色体区段为9q34.11-q34.12。3例（60%）患者的del（9q）片段中涵盖了ASS1基因,其中2例患者同时观察到BCR-ABL1融合基因信号的缺失。20例慢性期CML患者经全外显子组测序后共获得了122.05Gb的原始数据,样本平均测序深度42.41×（16.69×～72.37×）,平均序列覆盖度为96.40%。实验组的基因组总体变异个数、单核苷酸变异（Single-Nucleotide Variants,SNV）个数,插入和缺失变异（Insersion and Deletion,INDEL）个数均比对照组多,但两组变异个数之间的差异并未发现具有统计学意义（P>0.05）。两组共发现159个可引起氨基酸改变并导致所编码蛋白质功能变化的编码区体细胞变异,实验组体细胞变异数目高于对照组（实验组88个,对照组71个,P>0.05）,其中常见于CML的肿瘤相关体细胞变异19个,包括10个错义单核苷酸变异,3个非移码缺失变异,2个移码缺失变异和4个终止子获得变异。非移码变异rs57875368（COSM1476940,NM＿007350:exon1:c.582＿584del:p.194＿195del）是实验组中高频出现的变异（实验组6/10例,对照组1/10例,P=0.043）,该变异位点定位于基因PHLDA1编码区。在实验组中我们还发现了两个尚未在单核苷酸多态性数据库和肿瘤体细胞变异数据库中报道的新的体细胞变异位点,分别定位于基因TLE1（p.E748V）和基因CSMD2（p.W229X）的编码区。结论:本研究我们发现Ph+慢性粒细胞性白血病患者的基因组不平衡改变复杂多样,拷贝数变异以染色体9q的部分丢失最为常见,常与不良预后有关,del（9q）所涵盖的ASS1基因缺失可作为潜在的抑癌因素在CML疾病的治疗和预后中起到重要作用。我们在伴有额外染色体异常的患者中筛选出了一个特异的高频体细胞变异,并只在该类患者中发现了2个尚未被肿瘤体细胞变异数据库和单核苷酸多态性数据库收录的新的体细胞变异位点,这三个分别定位于基因PHLDA1、TLE1和CSMD2的体细胞变异可能有助于CML发生额外染色体异常,在疾病的克隆演变中起到重要作用。我们所发现的遗传信息为伴有额外染色体畸变的CML患者的新的靶向药物研究提供了分子基础。