论文部分内容阅读
目的旨在分析人类三磷酸腺苷结合盒转运体G1(Adenosine triphosphate-blinding cassette transporter G1,ABCG1)基因甲基化水平及其动态变化与2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus,T2DM)发病风险的关联,探讨ABCG1基因多态性与T2DM发病风险的关联,探究ABCG1基因甲基化水平、基因多态性与影响T2DM危险的相关代谢指标的关联,为T2DM的预防控制提供流行病学证据。方法本研究采用巢式病例对照研究设计,选择“中国农村人群队列研究”随访期间新发T2DM患者为病例组,在随访期间未发生T2DM的研究对象中按照年龄、性别、居住村庄、民族和婚姻状况五个条件进行1:1的匹配,若符合要求的对照多于1人,采用随机抽样的方法确定,最终病例组和对照组分别纳入283人。采用飞行时间质谱法对基线和随访时ABCG1基因启动子区甲基化水平进行检测,对ABCG1基因多态性进行基因分型。随访时甲基化测量值和基线时甲基化测量值的差值代表甲基化的动态变化水平。采用条件logistic回归模型探讨ABCG1基因基线时甲基化水平、基线和随访期间的甲基化动态变化、ABCG1基因多态性与T2DM之间的关系,报告比值比(Odds ratio,OR)及95%置信区间(Confidence interval,CI)。采用分类与回归树模型探索ABCG1基因甲基化水平、基因多态性与环境危险因素间的高阶交互作用,筛选出影响T2DM发病的潜在路径,并采用条件logistic回归模型进一步分析不同路径对应的T2DM发病风险。此外,采用非条件logistic回归探索性分析ABCG1基因甲基化水平、基因多态性与影响T2DM风险的相关代谢指标的关联。结果1.本研究共纳入283对病例和对照,两组研究对象基线时体质指数、收缩压、舒张压、空腹血糖、甘油三酯和高密度脂蛋白胆固醇水平,肥胖、血脂异常和高血压病史的分布均存在统计学差异(P<0.05)。2.ABCG1基因CpG13_14位点高甲基化显著增加T2DM的发病风险,在67%-79%范围内,CpG13_14位点的甲基化水平每增加1%,T2DM的发病风险增加18%(OR=1.18,95%CI:1.04-1.35)。3.ABCG1基因CpG15位点的甲基化水平动态变化与T2DM的发病风险之间存在显著关联。按照三分位数进行分组,与下三分位数组(甲基化水平增加<1%)相比,上三分位数组人群(甲基化水平增加≥5%)发生T2DM的风险增加了80%(OR=1.80,95%CI:1.01-3.21)。4.在加性、显性和隐性遗传模型下,未发现rs8126971、rs2234714、rs2234715、rs57137919、rs1044317、rs4148140、rs2839483、rs7283700、rs1893590和rs225374多态性与T2DM发病风险之间的关联均无统计学意义(P>0.05)。5.分类与回归树模型显示,肥胖、高血压病史、血脂异常和ABCG1基因CpG6_8位点甲基化水平之间存在高阶交互作用。在非肥胖且血脂正常的人群中,与CpG6_8位点甲基化水平≤92%者相比,CpG6_8位点甲基化水平>92%者发生T2DM的风险增加了1.67倍(OR=2.67,95%CI:1.25-5.69)。6.对照组人群中,ABCG1基因甲基化水平与影响T2DM风险的相关代谢指标的关联:CpG6_8、CpG15位点高甲基化显著增加肥胖的风险,对应的OR值及95%CI分别为1.09(1.01-1.18)、1.16(1.06-1.27);CpG12位点高甲基化显著增加血脂异常的风险(OR=1.10,95%CI:1.01-1.22)。对照组人群中,ABCG1基因多态性与影响T2DM风险的相关代谢指标的关联:对于rs2234714位点,与携带GA和GG基因型的人群相比,携带AA基因型的人群的肥胖风险增加1.07倍(OR=2.07,95%CI:1.03-4.15);对于rs1893590位点,与携带AA基因型的人群相比,携带CC基因型人群的肥胖风险增加1.51倍(OR=2.51,95%CI:1.04-6.05)。结论本研究发现ABCG1基因CpG13_14位点高甲基化水平、CpG15位点甲基化水平的动态增加可以增加T2DM的发病风险,ABCG1基因甲基化可能在T2DM的发生中发挥作用,本研究为阐明T2DM的表观遗传背景提供了科学依据。同时,肥胖、高血压病史、血脂异常和CpG6_8位点甲基化水平间的交互作用可能影响T2DM的发生,ABCG1基因甲基化水平与肥胖、ABCG1基因甲基化水平与血脂异常、ABCG1基因多态性与肥胖之间也存在关联,这种关联的机制有待于进一步研究,以制定科学的T2DM预防策略。