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人类白血病是一个多步骤并且逐渐演化的过程。目前，通过对大量的人类白血病样本进行基因表达谱分析，白血病因此得到有效的分类和生物学研究。部分研究人员还报道了从病人标本中直接获取白血病干细胞（LSCs)特异的基因表达谱，所有这些在不同细胞群体之间比较基因表达谱的研究都是基于细胞表面的免疫分子的表达。然而，随着移植模型的发展，许多之前被认为不含有LSCs的细胞群，也能在小鼠体内重建[1]。因此，用免疫表型来界定细胞群体或者鉴定白血病表型，并不能真实反映白血病的发展进程，更不能反映白血病的起源[2]。研究白血病细胞的起源，在早期临床诊断和遏制白血病恶性程度方面有重要意义，也可为白血病高风险人群提供预防性的治疗意见。本课题主要研究了白血病的出生前起源和出生之后的骨髓微环境起源。 1.出生前起源 Fev(也被称为petl)是最近发现的ETS家族的转录因子[3]。我们的合作者阐述了Fev在斑马鱼中对胚胎造血干细胞的生成发挥着重要作用[4]，这提示Fev基因可能在高等动物血液系统中同样具有非常重要的作用。在前期的实验中，我们检测Fev在人类不同发育阶段的干/祖细胞造血细胞群中的表达情况，结果发现Fev只在出生前的造血干/祖细胞中表达，在新生婴儿血液系统和成年人骨髓造血系统不表达。随后个我们又检测了Fev在小鼠出生前和出生后的造血细胞中的表达情况，结果与人类造血系统表达谱相同，即是Fev在出生前的造血系统表达并行调控造血干细胞的自我更新，在出生后的造血细胞中沉默。有趣的是，在一些急性髓细胞白血病（AML)和急性淋巴细胞白血病（ALL)临床病人血样中，我们检测到Fev的重新表达，但是这种重新表达并没有显著的谱系特征。 Fev在某些白血病中的重新表达提示我们Fev可以作为一个标志基因来研究白血病的出生前。为了进一步研究病人白血病细胞中表达的Fev是由出生前的造血干细胞保留而来还是由出生后的血干细胞重新激活，我们分别在出生前和出生后的造血干/祖细胞中表达MLZ-JF9或者白血病致病基因，检测不同起源的白血病细胞中Fev的表达情况。结果提示白血病干细胞中Fev调控的自我更新能力不是发病过程中重新激活的，而是从胎肝造血干细胞中保留而来。 2.出生后的骨髓微环境起源 TEL-AML/融合基因在儿童白血病中非常常见，遗传学研究显示，约25%的儿童急性淋巴系白血病（ALL)患者存在t(12;21)染色体异位[5,6]。含有TEUML/融合基因的ALL患儿中，在CD34+CD38_CD19+细胞群中能够检测到ZEZ-4MZ/融合基因，但是在CD34+CD38- CD19_的细胞群却检测不到ZEZ-AML1,说明在此类型ALL中，正常造血干细胞（HSCs)并没有受到影响，同时CD34+CD38-CD19+在正常骨髓中并不存在。CD34+CD38-CD19+细胞群能够在小鼠体内多次重建，说明该群细胞可以作为肿瘤起始细胞。因此，TEL-AML1是来源于胚胎时期的起始突变，可形成由前白血病干细胞维持的前白血病克隆。 为了研究骨髓微环境对白血病发生的影响，我们构建了TEL-AML7小鼠模型[7]。通过免疫组化定位分析，我们在该模型中发现表达TEL-AML7基因的细胞特异地分布于骨髓中的骨内膜微环境中，而对照组中的GFP+细胞则散在分布于骨髓腔中。这提示了骨内膜微环境在白血病的发生发展过程中起着非常重要的作用。