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目的:阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一种与衰老相关的神经退行性疾病,也是老年痴呆中最为常见的一种类型。AD病因复杂多样,脑内β-淀粉样蛋白(β-amyloid protein,Aβ)的大量聚积是AD发生的重要因素。Aβ聚积可诱导神经炎症,然而,一些研究表明,脑内持续的慢性炎性反应会加速Aβ沉积等其它核心病理,因此减轻炎症反应可能成为防治AD的有效措施。在中枢神经系统内,星形胶质细胞和小胶质细胞的活化与神经炎症密切相关。星形胶质细胞和小胶质细胞在正常情况下主要起支持作用,当中枢神经系统受损后可引起星形胶质细胞和小胶质细胞活化。活化的星形胶质细胞成为反应性星形胶质细胞,分泌IL-1β、TNF-α等促炎因子。活化的小胶质细胞有两种亚型:其一是经典激活型(M1型),其二是选择性激活型(M2型)。M1型细胞分泌IL-1β、TNF-α等促炎因子;M2型细胞分泌白介素-4、白介素-10等抗炎因子。研究发现,在AD脑内反应性星形胶质细胞和活化的小胶质细胞数量显著增多,随着病情的加重小胶质细胞可从M2型向M1型转变,且在AD模型小鼠的发病进程中脑内IL-1β表达持续增高,而TNF-α表达则先下降后升高。因此,减少反应性星形胶质细胞和小胶质细胞M1型活化可减轻AD脑内炎症反应。Toll样受体-2(Toll-like receptor-2,TLR2)是星形胶质细胞和小胶质细胞表面的一种先天性受体,下调其表达可降低Aβ引起的星形胶质细胞和小胶质细胞M1型活化。核转录因子(Nuclear factorκB,NF-κB)是TLR2下游的转录因子,正常情况下以非活化形式存在于胶质细胞中;当胶质细胞活化后,可参与调控促炎因子的表达。NF-κB蛋白家族中的NF-κBp65是调控炎症反应的关键因子。因此,下调TLR2可抑制胶质细胞活化,降低NF-κBp65和促炎因子表达,从而减轻神经炎症反应。益生元是指不易被消化的低聚糖、多糖、多元醇等,主要包括低聚半乳糖(galactooligosaccharide,GOS)、乳蔗糖等,可通过抗炎、抗氧化等多种途径发挥拮抗AD的作用。文献报道,乳蔗糖可降低大鼠结肠内TLR2表达,然而,GOS能否下调AD脑内TLR2表达尚未见报道。本研究探讨了GOS是否可抑制AD模型小鼠脑内TLR2表达的升高,降低反应性星形胶质细胞和小胶质细胞M1型活化,减少NF-κBp65活化和促炎因子表达,从而发挥拮抗AD的作用。方法:选取5月龄APPswe/PS1dE9双转基因小鼠,将其分成AD模型组(AD)和AD干预组(AD+GOS),同时将同窝出生的野生型C57/BL6小鼠,分成野生对照组(WT)和野生干预组(WT+GOS)。野生干预组和AD干预组小鼠喂饲含有5%GOS的饲料,野生对照组和AD模型组小鼠喂饲普通饲料。连续干预6个月,实验末期采用Morris水迷宫进行神经行为学检查,采用硫黄素T染色法检测脑组织Aβ沉积情况,采用qRT-PCR法检测脑皮质GFAP(反应性星形胶质细胞标记物)、CD86(小胶质细胞M1型活化标记物)以及TLR2、IL-1βmRNA相对表达水平。采用Western Blotting法检测脑皮质GFAP、CD86、TLR2、NF-κBp65、IL-1β蛋白相对表达水平。采用SPSS20.0对实验数据进行统计分析。结果:1.各组小鼠随着训练天数的增加逃避潜伏期均有所减少。与野生对照组小鼠相比,AD模型组小鼠逃避潜伏期增加,第3、4天差异有统计学意义(P<0.05,P<0.01),停留时间、穿台次数均减少(P<0.05);与AD模型组小鼠相比,AD干预组避潜伏期呈缩短趋势,第3、4天差异有统计学意义(P<0.05),停留时间、穿台次数均增加(P<0.05)。2.与野生对照组小鼠相比,AD模型组及AD干预组小鼠脑组织Aβ沉积个数增多(P<0.01,P<0.05);与AD模型组小鼠相比,AD干预组小鼠脑组织Aβ沉积个数减少(P<0.01)。3.与野生对照组小鼠相比,AD模型组小鼠脑皮质GFAP、CD86、IL-1βmRNA及蛋白相对表达水平升高(P<0.01),AD干预组小鼠脑皮质GFAP、CD86 mRNA及蛋白相对表达水平升高(P<0.05);与AD模型组小鼠相比,AD干预组小鼠脑皮质GFAP、CD86、IL-1βmRNA及蛋白相对表达水平降低(P<0.01,P<0.05)。4.与野生对照组小鼠相比,AD模型组小鼠脑皮质TLR2 mRNA及蛋白、NF-κBp65蛋白相对表达水平升高(P<0.01);与AD模型组相比,AD干预组小鼠脑皮质TLR2 mRNA及蛋白、NF-κBp65蛋白相对表达水平降低(P<0.01,P<0.05)。结论:GOS可下调TLR2表达,降低反应性星形胶质细胞和小胶质细胞M1型活化,减少NF-κBp65活化和IL-1β表达,减轻Aβ沉积,改善APPswe/PS1dE9双转基因小鼠的认知功能损伤。