糖尿病（Diabetes Mellitus,DM）是一种与血糖水平持续升高相关的慢性代谢性疾病,我国的糖尿病患者已达1.3亿人,居全球第一。长期高血糖引起的视网膜病变、心血管疾病等一系列并发症具有极高的致残率和致死率。研究显示超过50%的糖尿病患者死于心血管疾病,表明心血管并发症已经成为糖尿病患者高死亡率的主要原因。更重要的是,越来越多的临床研究发现,高糖“代谢记忆”遗留的远期损伤在血糖水平得到控制后也难以完全逆转,这也逐渐成为糖尿病心血管并发症难以满意预防和有效减少的主要原因之一。然而,“代谢记忆”背后的具体分子机制还不是很清楚,有待进一步研究。本研究针对血管内皮细胞高糖代谢记忆与糖尿病心血管功能障碍的关系及其机制,开展了一系列研究。首先,本研究显示内皮-间质转化（Endothelial-mesenchymal transition,EndoMT）具有“代谢记忆”现象。高糖（35 m M D-葡萄糖）可以诱导内皮细胞发生EndoMT。但是,当高糖处理内皮细胞4天后,换为正常培养基（5.6 m M D-葡萄糖+29.4 m M L-葡萄糖）再继续培养4天,内皮细胞EndoMT的表型依然存在。并且后者诱导EndoMT的效应甚至要比单纯使用高糖培养基培养8天更强,提示高糖对EndoMT的诱导可能存在“代谢记忆”现象。进一步研究表明,高糖处理内皮细胞能够显著下调NRF2的蛋白表达、增强NF-κB信号、激活TGF-β信号、提高活性氧（reactive oxygen species,ROS）水平、降低一氧化氮（Nitric oxide,NO）含量,并下调miR-29的表达,而这些改变都能够被内皮细胞记忆并不能随着培养环境中糖浓度的改善而被很快清除,对内皮细胞产生长期持续的损伤。更为重要的是,本研究发现使用NRF2激动剂特丁基对苯二酚（tert-Butylhydroquinone,tBHQ）可以显著逆转EndoMT的“代谢记忆”效应,提示了NRF2蛋白下调是高糖诱导内皮细胞代谢记忆的必要条件。进一步的研究发现,在高糖条件下内皮细胞中NF-κB（p65）能够显著上调miR-27a-3p的表达,进而miR-27a-3p能够靶向NRF2 m RNA的3’非翻译区（Untranslated Region,UTR）,下调NRF2的蛋白表达。由此,本研究表明NF-κB（p65）-miR-27a-3p-NRF2-ROS-TGF-β-EndoMT是高糖诱导内皮细胞代谢记忆的潜在分子机制,并且该信号通路的激活通过增强细胞内ROS能够进一步放大内皮细胞内的炎症信号,从而形成NF-κB-miR-27a-3p-NRF2-ROS-NF-κB反馈环路,持续代谢记忆中对EndoMT的诱导。另外,使用miR-27a-3p抑制剂同样能够部分逆转EndoMT的“代谢记忆”效应。此外,在动物实验中使用NRF2激活剂tBHQ或者miR-27a-3p抑制剂显著提高了STZ诱导的1型糖尿病小鼠的左室射血分数,并且明显减弱了糖尿病小鼠心脏血管周围纤维化。通过上述研究:（1）首次发现高糖降低NRF2的蛋白表达是诱导EndoMT的必要条件,也是内皮细胞代谢记忆的潜在原因;（2）揭示NF-κB（p65）-miR-27a-3p-NRF2-ROS-TGF-β-EndoMT途径是内皮细胞代谢记忆的一个新的分子机制;（3）率先提出使用tBHQ或者miR-27a-3p抑制剂破坏内皮细胞代谢记忆,可有效改善使用胰岛素单独治疗糖尿病过程中无法延缓心功能不全的缺陷。以上关于内皮细胞代谢记忆分子机制及其与心血管功能障碍的关联研究,为糖尿病心血管并发症的治疗提供了全新的策略和方向,首次提出靶向NRF2和miR-27a-3p可能是阻断内皮细胞代谢记忆和抑制糖尿病心血管功能障碍以及其他糖尿病并发症的有效策略。