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目的：
通过鞘内给药的方式给予亚胺培南西司他丁钠后,研究其在家兔体内的药代动力学特点:并评价鞘内注射亚胺培南西司他丁钠后小鼠体内的急性毒性,为临床用药提供依据。
方法：
本研究中分两部分进行实验设计:1.家兔用20%乌拉坦耳缘静脉麻醉,给药方式为鞘内注射和静脉给药2种,每种给药方式分为低(0.35mg/kg)、中(0.7mg/kg)、高(1.4mg/kg)亚胺培南西司他丁钠组,给药后于0h、0.25h、0.5h、1h、2h、4h、8h、12h和24h时间点小脑延髓池抽取脑脊液,并测定中剂量组给药后0.25h、2h和8h的组织分布。HPLC测定脑脊液及组织中亚胺培南西司他丁钠的浓度,DAS软件分析药代动力学参数。2.以倍比法测定最小致毒量和最小致死量,并在2个剂量之间选取2个剂量,将30只ICR小鼠随机分为正常对照组、低剂量(4mg/kg)和高剂量(6mg/kg)组,每组10只。按照分组,对低剂量组和高剂量组分别鞘内给药5ul。1天、7天和14天自主活动记录仪测量小鼠的自主活动、尾压痛仪测定痛阈、避暗仪测定学习记忆、无创尾动脉测定仪测量血压、八道生理记录仪描记心电图。于第15天,对三组小鼠进行摘眼球取血,测血常规、BUN、GPT和GOT,HE染色观察主要脏器形态变化。DSI记录系统测定清醒小鼠脑电图,Gold软件分析不同时间点的脑电波比例。
结果：
1.(1)鞘内注射低、中、高三个剂量的亚胺培南西司他丁钠后,脑脊液中药物分布半衰期(t1/2a)分别为27.56±7.25h、27.22±5.7h、28.08±8.37h,消除半衰期(t1/2β)分别为26.67±3.58h、28.23±9.23h、29.94±6.21h;静脉给药3剂量后,脑脊液中药物分布半衰期(t1/2α)分别为6.88±0.55h、8.25±0.24h、7.34±0.21h,消除半衰期(t1/2β)分别为6.96±0.94h、8.28±0.22h、7.37±0.24h。(2)鞘内注射3剂量后,表观分布容积(Vl/F)分别为2.58±0.42L/kg、2.35±0.9L/kg、5.13±0.63L/kg;静脉给药3剂量后,表观分布容积(Vl/F)分别为3.10±0.53L/kg、5.49±0.44L/kg、9.77±0.72L/kg。(3)鞘内注射三剂量后,清除率(CL/F)分别为0.04±0.02L/h/kg、0.08±0.01L/h/kg、0.18±0.04L/h/kg;静脉给药3剂量后,清除率(CL/F)分别为0.29±0.06L/h/kg、0.32±0.03L/h/kg、0.58±0.06L/h/kg。(4)鞘内注射后,三剂量组曲线下面积(AUC(0-∞))分别为9.24±0.81mg/L*h、9.8±0.69mg/L*h、10.98±0.23mg/L*h;静脉给药3剂量后,曲线下面积(AUC(0-∞))分别为1.26±0.34mg/L*h、2.21±0.19mg/L/L*h、2.42±0.25mg/L*h。(5)鞘内给药后,心、肾、肺、脾、胃及脂肪等脑外组织药物含量2h达到峰浓度,肝、肠及肌肉组织8h药物浓度达高峰。而静脉给药后,心、肝、肾、肺、脾、胃、肌肉及脂肪等脑外组织药物含量0.25h达到峰浓度,肠2h药物浓度达高峰。鞘内给药和静脉给药0.25h,脑组织中药物峰浓度是静脉给药的3倍。2.(1)最小致毒量为3.87mg/kg,最小致死量为6.25mg/kg。(2)鞘内给药小鼠与对照组相比体重、血压、心电图、自主活动无显著差异。鞘内给药高剂量使小鼠血浆GOT升高,小鼠的痛阈下降。对学习记忆方面的影响具有可逆性。脑电图主要表现为α、β和θ减少,6增加。(3)鞘内给药小鼠出现肝静脉扩张、淤血,肾小管上皮细胞轻度变性,脑皮质轻度水肿。而肺脏、心脏均未见到明显异常。
结论：
1.(1)与静脉给药相比脑脊液中药物分布半衰期和消除半衰期延长,表观分布容积和清除率减小,曲线下面积增大。(2)脑组织中药物峰浓度高。表明亚胺培南西司他丁钠鞘内应用在治疗颅内感染,尤其是重度、特重度颅内感染有明显的优势。2.(1)鞘内应用亚胺培南西司他丁钠安全范围较窄。(2)对肝和肾有非特异性损伤。(3)高剂量降低小鼠痛阈。(4)脑电图出现α、β和θ减少,δ增加。说明鞘内注射亚胺培南西司他丁钠后短期内有一定的脑刺激毒性。整个实验结果表明通过鞘内注射亚胺培南西司他丁钠应用于治疗颅内感染是可行的。