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背景:乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤,严重威胁中老年女性的生命和健康。基于不同基因表达特点,乳腺癌通常可分为四种分子亚型:激素受体阳性型(Luminal A型、Luminal B型)、Her2阳性型和Basal-Like型。目前乳腺癌治疗手段通常包括手术、化疗、放疗、内分泌治疗、靶向治疗和免疫治疗等。其中,内分泌治疗已成为激素受体(Hormone receptor,HR)阳性乳腺癌治疗的基石。然而在内分泌治疗出现耐药以及内脏危象后,化疗仍是其治疗的首选方案。目前白蛋白紫杉醇(Nab-paclitaxel)已成为晚期三阴性乳腺癌治疗的一线用药,而雌激素受体阳性乳腺癌患者对白蛋白紫杉醇治疗敏感性不足受到广泛关注,但其机制尚未完全阐明。目的:阐明ER信号通路对Nab-paclitaxel敏感性的影响;尝试联合ER通路抑制剂增敏白蛋白紫杉醇的疗效;证实Caveolin1在乳腺癌中参与介导白蛋白紫杉醇敏感性,揭示ER信号通路对Caveolin 1的调控作用及具体机制。方法:运用MTS实验验证三阴性乳腺癌(TNBC)和ER阳性乳腺癌细胞系对Nab-paclitaxel敏感性的差异以及ER通路抑制剂(Tamoxifen、Fulvestrant)对Nab-paclitaxel在ER阳性乳腺癌中的增敏作用;利用Western Blot检测Tamoxifen和Fulvestrant联合Nab-paclitaxel引起凋亡蛋白的表达变化;Western blot检测转染si RNA敲减雌激素受体ERα(ERa si RNA)以及Tamoxifen和Fulvestrant处理后对Caveolin1蛋白表达的影响;运用MTS检测转染Caveolin1si RNA或Caveolin 1真核表达载体后对Nab-paclitaxel敏感性的影响;利用western blot检测转染Caveolin 1si RNA或Caveolin 1真核表达载体后联合Nab-paclitaxel处理引起凋亡蛋白的表达变化;利用实时定量PCR(q PCR)检测转染ERαsi RNA以及Tamoxifen和Fulvestrant)处理后Caveolin1 m RNA水平的变化;利用新生肽段检测翻译实验验证ERαsi RNA对Caveolin1的蛋白翻译影响;利用半衰期实验检测抑制ER信号通路后对Caveolin1蛋白降解的影响。结果:ER阳性乳腺癌对Nab-paclitaxel的敏感性显著低于三阴性乳腺癌;抑制ER信号通路可增强ER阳性乳腺癌对Nab-paclitaxel的敏感性;敲减Caveolin1可抑制Nab-paclitaxel在乳腺癌中的敏感性;ER阳性乳腺癌中Caveolin1的蛋白表达低于三阴性乳腺癌,敲减ERα以及ER信号通路抑制剂(Tamoxifen、Fulvestrant)处理后可上调Caveolin1的蛋白表达,且对转录水平及蛋白半衰期和降解情况没有明显影响;敲减ERα可增强Caveolin1的新生蛋白翻译效率。结论:ER信号通路通过抑制微囊蛋白Caveolin1的翻译从而减弱其蛋白表达,导致Caveolin1介导的Nab-paclitaxel入胞减少,降低ER阳性乳腺癌细胞对白蛋白紫杉醇的敏感性。抑制ER信号通路可有效增强ER阳性细胞对Nab-paclitaxel的敏感性。