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目前AAA主要的治疗措施是选择性手术,但手术并不适合于早期或者直径较小的动脉瘤。AAA形成中涉及到的细胞和生化反应非常复杂,包括慢性炎症浸润和过度蛋白水解等在内的多样化的因素。炎症反应在AAA的发病过程中起重要作用。巨噬细胞和淋巴细胞是炎症细胞的主要成分。这些炎症细胞及其造成的炎性环境能通过很多机制直接推动AAA形成。而且,炎症细胞也能产生大量的氧族,越来越多的研究提示主动脉壁的氧化应激与AAA的致病密切相关。槲皮素是黄酮类的多酚。近期研究提示槲皮素对于心血管疾病具有治疗作用。尽管槲皮素对血管疾病具有多重效应,将其应用于AAA治疗的研究尚未报道。本研究主要探讨槲皮素能否抑制氯化钙诱导的小鼠AAA形成,并进一步验证其抗炎和抗氧化效应是否参与其中。实验一槲皮素在小鼠AAA形成中的保护作用—对血管壁炎症反应和蛋白酶的抑制效应血管壁慢性炎症反应是腹主动脉瘤(AAA)形成的重要致病因素。槲皮素具有显著的抑炎效应,对多种血管疾病具有保护作用。本部分实验建立小鼠的AAA模型,观察槲皮素灌胃对主动脉壁炎症细胞浸润、以及细胞因子释放和蛋白酶激活程度的影响。选择雄性C57/BL6小鼠主动脉外膜孵育氯化钙诱导AAA模型。术前2周至术后6周每日1次槲皮素(60mg/kg)灌胃。与载体对照组相比,槲皮素灌胃组小鼠的主动脉直径增长减少32.7%,槲皮素治疗组AAA发生率明显降低。槲皮素治疗后,主动脉瘤血管壁的结构破坏程度明显缓解,同时巨噬细胞和CD3+T细胞计数、炎症细胞因子(肿瘤坏死因子TNF-α、白介素-1β和巨噬细胞趋化蛋白-1)和核因子KB活化程度均降低。槲皮素还抑制了金属基质蛋白酶-2(MMP)-2、MMP-9和组织蛋白酶B、K的蛋白表达水平。此外,MMP组织抑制物-1(TIN4)-1基因表达也下降。这些证据显示槲皮素对于小鼠AAA的保护作用主要是通过抑制局部炎症反应和蛋白酶的抑制。实验二槲皮素对小鼠AAA氧化应激和JNK/AP-1信号通路的调控氧化应激在AAA致病中的作用越来越受到关注。黄酮类化合物的抗氧化效应被证实对心血管疾病具有治疗作用。本部分实验在实验一的基础上,进一步探讨槲皮素的抗氧化效应是否与其对小鼠AAA的保护作用有关。小鼠AAA模型诱导和槲皮素灌胃方案同实验一。槲皮素显著抑制了主动脉壁反应性氧族(ROS)、硝基酪氨酸形成和脂质过氧化产物。槲皮素治疗组小鼠NADPH氧化酶亚单位p47phox和诱导的一氧化氮合成酶(iNOS)的表达水平降低,同时伴有Mn-超氧化物歧化酶(Mn-SOD)和谷胱甘肽过氧化物酶-1(GPx)-1、GPx-3的协同性下调。槲皮素下调了c-Jun氨基末端激酶ONK)和磷酸化JNK的表达,并减少了转录激活蛋白-1(AP-1)的活化程度。明胶质谱分析显示金属基质蛋白酶-2(MMP--2)和MMP-9的活力明显降低。这些实验结果提示槲皮素降低氧化应激程度,也通过调节JNK/AP-1部分抑制了MMPs,从而抑制AAA形成。