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系统性红斑狼疮可累及肾脏、皮肤、血液及关节等全身多个系统，因此临床上狼疮性肾炎(LN)患者的临床表现差异较大，其肾组织病理改变也不均一。根据肾小球组织形态和免疫组化特点，1982年WHO提出了LN病理分型标准，将LN分为不同病理类型及相应的亚型。国内以往有关LN的单中心研究常缺乏大样本分析资料，相关资料多来自国外文献。 为此，本研究采用1995年WHO改良的LN病理分型标准，回顾性研究解放军肾脏病研究所行肾活检的821例LN的临床表现及其与病理类型的联系，分析我国LN的临床特点。以往对Ⅴ型LN的研究更贫乏，其研究深度及广度远不如Ⅳ型LN，因此本研究进一步从Ⅴ型LN临床、病理及预后特点出发，探讨Ⅴ型LN亚型的临床意义。
为此，本研究前瞻性观察FK506治疗Ⅳ型及Ⅴ型LN的临床疗效，对其作用特点进行了分析。
本研究两部分：第一部分狼疮性肾炎的临床病理研究
为了解我国LN的流行病学及临床特点，本研究按照1995年WHO改良的病理分型标准，从LN患者的首发症状、肾外表现、肾损害特点以及免疫学指标等方面回顾性分析解放军肾脏病研究所1984年5月～2001年5月间肾活检确诊的821例LN临床特点及其与病理类型的关系。
821例LN中女性703例(85.6％)，男性118例(14.4％)，Ⅳ型、Ⅴ型LN中男性LN比例较高(分别为15.5％、17.1％)，而Ⅱ型LN中男性仅占8.6％。患者高血压发生率为36.5％，皮疹、关节炎、贫血等肾外表现的发生率分别为68.8％、71.3％及77.7％。首发症状以肾损害为主，占38.7％。半数以上的患者存在中等量蛋白尿，其中肾病综合征发生率为18.8％。73％的患者存在血尿，24.1％活检时肾功能减退。血清抗核抗体及抗dsDNA抗体的阳性率分别为85.5％、49.9％，抗Sm抗体阳性率仅为24.5％，低补体血症为55.2％。
肾活检病理类型以Ⅳ型LN最常见，占59.4％，Ⅱ型、Ⅴ型则分别为18.4％、18.5％，Ⅲ型、Ⅵ型仅占3.2％及0.5％。Ⅱ型LN多以肾外表现为首发症状，关节炎、皮疹、光敏感的发生率高于其他类型LN，贫血(66.2％)与Ⅲ型、Ⅴ型无明显差异(61.5％、64.5％)，但明显低于Ⅳ型病例(86.1％)。Ⅱ型LN肾损害最轻，镜下血尿、大量蛋白尿及肾功能减退发生率(分别为35.8％、4％、4.6％)显著低于Ⅳ型及Ⅴ型LN。Ⅳ型LN血尿及肾功能减退的发生率最高(89.1％、35％)。抗dsDNA抗体阳性率及低补体血症发生率分别为58.8％、63.1％，显著高于其它类型LN。Ⅴ型LN以蛋白尿为主，19.7％的患者表现为肾病综合征，血尿及肾功能减退发生率(56.6％、10.5％)显著低于Ⅳ型。上述结果表明LN的临床表现与其肾组织形态学改变有一定联系，不同病理类型LN临床上各有其特点。
Ⅴ型LN占总体LN的18.5％，尽管临床以大量蛋白尿为特征，但其临床及病理改变并不一致，存在不同亚型。本研究采用1995年WHO的LN病理分型标准，分析Ⅴ型LN两种亚型Va、Vb的临床、病理特点及转归，并与同期活检的488例Ⅳ型LN比较。Va型(n=61)肾组织病理改变表现为纯膜性病变，无或仅偶见节段系膜增生；Vb型(n=91)表现为肾小球膜性病变基础上伴有节段或弥漫系膜区增宽、轻～中度系膜细胞增生及系膜区免疫复合物沉积。结果表明Vb型高血压、贫血的发生率显著高于Va型(分别为38.5％vs21.3％，72.5％vs52.5％，p＜0.05)。Vb型肾损害较Va型重，镜下血尿及肾功能减退的发生率显著高于Va型(分别为64.8％vs44.2％，p＜0.05；15.4％vs3.3％，p＜0.05)，但低于Ⅳ型LN(89.1％、35％，p＜0.05)。Vb型低补体血症、抗dsDNA抗体阳性率明显高于Va型(50.6％vs31.2％，p＜0.05；35.2％vs26.2％，p＜0.05)。肾组织病理检查Vb型肾小球袢坏死(26.6％vs8.2％，p＜0.05)、微血栓(13.2％vs3.3％，p＜0.05)比例高于Va型。免疫组化检查Vb型表现为“满堂红”者显著多于Va型(76.9％vs49.2％，p＜0.05)。重复肾活检的病例中，Vb型转为Ⅳ型的比例(8/13)显著高于Va型(2/11)，p＜0.05。随访1年以上的47例Va型、66例Vb型患者分别有3例(6.4％)和10例(15.2％)出现血肌酐倍增。上述结果表明，Va型患者肾组织损害轻，肾外表现发生率低。而Vb型病变较重，临床特征更接近于Ⅳ型，部分患者可以转变为Ⅳ型，预后比Va型差，应积极治疗。
第二部分普乐可复治疗狼疮性肾炎的前瞻性临床试验
IL-10通过诱导活化的B细胞产生大量自身抗体，进一步加强体液免疫反应过程，在LN发病过程中起重要作用。普乐可复(FK506)除抑制IL-2的转录外，还能抑制Th2细胞产生IL-10。鉴于IL-10在LN发病过程中的重要作用，推测FK506通过抑制Th2细胞IL-10的分泌，能有效治疗LN。为此，本研究前瞻性观察了FK506治疗Ⅳ型及V型LN的临床疗效及特点。
本研究选择符合美国风湿病协会1982年SLE诊断标准、经肾活检确诊的Ⅳ型及Ⅴ型LN各11例，患者为初治或既往给予免疫抑制治疗后无效或复发。治疗前患者尿蛋白≥2.0g/24h、血肌酐≤265.2umol/L。治疗方案为FK506联合激素。FK506起始剂量为0.1mg/kg.d，根据全血FK506谷浓度调整剂量，使治疗初6月的血浓度为5～15ng/ml，FK506最大剂量不超过0.15mg/kg.d。强的松起始剂量为0.6mg/kg.d，4周后渐减量至10mg/d维持。
11例Ⅳ型LN(女性9例，男性2例)FK506治疗6～27月，7例(63.6％)获得完全缓解，4例(36.4％)部分缓解。达到完全缓解的FK506治疗时间为2～6月(平均4.1±1.4月)。血清白蛋白水平迅速升高，治疗1月后11例患者中8例血清白蛋白即已升至正常。治疗3月、6月分别有4例(36.4％)、7例(63.6％)尿蛋白完全转阴。治疗6月，血清抗dsDNA抗体及冷球蛋白均降至正常。9例患者(5例完全缓解，4例部分缓解)在治疗6月后行重复肾活检，结果示肾小球细胞性新月体、袢坏死、微血栓、核碎裂消失，内皮下免疫复合物沉积明显减少。LN病理活动性指数由11.6±4.5下降为4.6±2.9(p＜0.05)，肾小管-间质纤维化无明显加重。FK506治疗后，患者血清IL-10水平由治疗前24.9±12.8pg/ml显著下降为12.2±5.9pg/ml(p＜0.05)。其中获得完全缓解的患者治疗前血清IL-10水平为28.4±13.1pg/ml，显著高于获得部分缓解者(14.4±2.1pg/ml，p＜0.05)。5例患者在治疗初期血肌酐可逆性升高，2例并发带状疱疹，发生高糖血症、血压升高、胃肠道症状者各1例。
11例Ⅴ型LN(女性9例，男性2例)给予FK506治疗3月后，2例(18.2％)完全缓解，5例(45.5％)部分缓解。FK506治疗6月以上的10例患者中获得完全及部分缓解者均为4例(40％)，达到完全或部分缓解的中位数治疗时间为3月(1～7月)。FK506治疗3月时，2例尿蛋白降至正常，5例降至＜2.0g/24h。治疗6月以上的10例患者中尿蛋白完全、部分缓解者均为4例。临床未获缓解的2例患者尿蛋白也分别较治疗前下降45.5％、36.9％。治疗3月后，10例低蛋白血症患者中即有7例血清白蛋白升至正常。患者治疗后血清抗核抗体及抗dsDNA抗体转阴或滴度显著下降，同时血清补体水平明显升高。治疗6月后，8例患者行重复肾活检，LN病理活动性指数由4.8±2.38降至2.25±1.28(p＜0.05)，肾小管-间质纤维化无明显加重。获得完全缓解的患者其治疗前IL-10水平略高于部分缓解及无效者(p＞0.05)。6例患者在治疗初期出现血肌酐可逆性升高，各有1例并发带状疱疹、腹泻和血压升高。
上述结果表明，FK506联合激素能有效治疗Ⅳ型及Ⅴ型狼疮性肾炎，治疗前血清IL-10水平高的患者给予FK506治疗后疗效更明显。
本研究结果表明：
1)国人狼疮性肾炎虽然以育龄期女性为主，但男性患者比例可达14.4％。根据WHO1995年LN病理分型标准，国人LN病理类型以Ⅳ型最多见，占59.4％。患者临床表现与病理类型有一定联系，Ⅱ型LN肾损害最轻，以肾外表现为主；Ⅳ型LN高血压、贫血发生率高，肾损害重，血清抗dsDNA抗体阳性率及低补体血症发生率最高；Ⅴ型LN以蛋白尿为主，血尿及肾功能减退发生率显著低于Ⅳ型LN，肾外表现较Ⅱ型为少。
2)Ⅴ型LN的两种亚型临床表现及预后存在明显差异。与Vb型相比，Va型肾损害程度较轻，肾外表现较少。Vb型临床特征更接近于Ⅳ型LN，且容易转型为Ⅳ型，预后比Va型差。
3)FK506联合激素能有效治疗Ⅳ型及Ⅴ型狼疮性肾炎，表现为患者尿蛋白显著下降、血清白蛋白迅速升高，自身抗体滴度下降、补体水平的升高。重复肾活检示肾组织狼疮活动性病变明显减轻，肾小管-间质纤维化无明显加重。Ⅳ型LN治疗前血清IL-10水平增高者更易获得完全缓解。