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癌症是危害人类健康的“第一杀手”。近几十年来,研究者们都致力于开发针对各种癌症的高效、低毒的治疗药物。研究表明,多种癌症中都存在EGFR过表达现象,如肺癌、宫颈癌、乳腺癌等。表皮生长因子受体（Epidermal Growth Factor Receptor,EGFR）信号通路就是其中研究的热点信号通路之一,调控着众多肿瘤发生发展过程中的重要生物学过程,包括促进细胞增殖、分化、蛋白质合成、转移,抑制细胞凋亡及促进血管生成等。以EGFR为靶标所开发的上市药物Gefitinib、Afatinib、Osimertinib等都表现出了良好的临床效果,但是癌细胞对于Gefitinib、Osimertinib都已经表现出耐药性,尤其是T790M和C797S突变引起的耐药性。本论文对近十年来上市或正处于临床研究的EGFR抑制剂以及其与EGFR相关激酶复合晶体结构进行了综述分析,总结了EGFR抑制剂的构效关系。于此同时,结合含喹唑啉结构的第一代和第二代EGFR抑制剂在临床上良好表现以及喹唑啉结构在抗疟、抗炎、抗惊厥等药物方面的广泛运用最终确定了以喹唑啉结构作为母核的方向。本文共设计合成了83个含有喹唑啉结构的目标化合物。所有的目标化合物通过MTT法对存在EGFR过表达的肿瘤细胞（H1975、A549、MCF-7、Hela）进行体外抗肿瘤活性研究。首先,结合共价抑制剂的研究进展以及课题组前期对含芳腙结构的小分子抑制剂的研究,我们提出了以芳腙结构充当靶向基团的策略,并设计合成了3个系列46个含有芳腙结构的喹唑啉类衍生物。大部分目标化合物对于所测试的细胞株都中等至优异的体外抗增殖活性。其中16个化合物对于EGFRL858R/T790M高表达的H1975细胞表现出显著的抗增殖活性。对这些化合物进行了EGFRwt和EGFRL858R/T790M的激酶抑制活性研究,结果显示化合物对EGFRwt激酶的抑制活性均小于10 nM,8个化合物对于EGFRL858R/T790M激酶的抑制活性在0.5μM以下。其中化合物WCL-6和WCL-36具有最显著的抑制效果,对于EGFRwt的IC50分别为0.4、6.3 nM,对于EGFRL858R/T790M的IC50分别为107.4、8.4 nM,与阳性对照药Afatinib相比,化合物WCL-36达到了相当水平。为了进一步探索不同靶向基团对于毒/活性的影响。本文另外从三个不同方向设计、合成了37个目标化合物。首先,我们通过文献调研,在喹唑啉6为引入硫脲基团代替迈克尔受体充当靶向基团。同时运用生物电子等排的药物设计原理,引入脲的结构,探索对于体外抗增殖活性的影响。其次,经过分子对接研究及晶体结构分析,我们在喹唑啉7位保留脲结构的同时将迈克尔受体移动至喹唑啉6位,运用Linker将其靶向到Cys797残基。最后,运用全新的五元杂环代替喹唑啉4位的苯胺基团,结合研究者们对于迈克尔受体的改造,对其进行不同取代,来达到预期效果。这些化合物大部分对于所选细胞都展示出良好的抑制效果。14个化合物对于H1975细胞的表现出优异的抑制效果,其IC50在1.59±0.35到15.37±5.34μM之间。在EGFRwt和EGFRL858R/T790M的激酶抑制活性筛选中发现所选化合物对于EGFRwt激酶抑制活性小于4 nM,4个化合物对于EGFRL858R/T790M激酶的抑制活性在100 nM以下。其中,化合物WCL-56具有最显著的EGFRwt(IC50=0.8 nM)及EGFRL858R/T790M(IC50=2.7 nM)激酶抑制活性,具有Afatinib(IC50=0.6 nM、IC50=3.5 nM)的同等抑制水平。此外,根据化合物的细胞毒性与酶活性测试结果,对于上述活性显著的化合物对其进行深入的机制研究,包括流式细胞术的凋亡周期实验,AO染色实验,分子对接研究等。所有的结果及其构效关系的研究,为发现新型的EGFR酪氨酸激酶抑制剂提供了基础。为日后化合物优化指明了方向。