【摘 要】
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目的:本文以两亲性聚合物mPEG2k-PCLx为研究对象,采用细胞模型和动物模型考察5种相同亲水段、不同疏水段分子量的聚合物胶束对有机阳离子转运体1-3（OCT1-3）功能的影响并初步探索作用机制。方法:（1）制备mPEG2k-PCLx聚合物胶束并进行理化性质和形态学表征,考察其体外稳定性和细胞毒性,以稳定转染hOCT1-3的MDCK细胞为模型探究聚合物胶束对hOCT1-3介导TEA和二甲双胍摄取
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目的:本文以两亲性聚合物mPEG2k-PCLx为研究对象,采用细胞模型和动物模型考察5种相同亲水段、不同疏水段分子量的聚合物胶束对有机阳离子转运体1-3（OCT1-3）功能的影响并初步探索作用机制。方法:（1）制备mPEG2k-PCLx聚合物胶束并进行理化性质和形态学表征,考察其体外稳定性和细胞毒性,以稳定转染hOCT1-3的MDCK细胞为模型探究聚合物胶束对hOCT1-3介导TEA和二甲双胍摄取的抑制作用。（2）大鼠尾静脉分别单次和多次注射mPEG2k-PCLx聚合物胶束,考察胶束对OCTs底物药物二甲双胍药动学、组织分布和降血糖作用的影响。（3）制备包载荧光探针尼罗红的mPEG2k-PCLx聚合物胶束,以三种非转染细胞（L02、HEK293、Caco-2）为模型,考察胶束的内吞作用机制以及胶束对细胞膜电位的影响;通过实时荧光定量聚合酶链式反应（RT-qPCR）和Western blot技术分别在基因和蛋白水平考察胶束影响OCTs的分子作用机制,初步探索胶束抑制转运体功能的潜在机理。结果:（1）体外结果显示,mPEG2k-PCLx聚合物胶束在临界胶束浓度（CMC）以上对hOCT1-3转运功能有抑制作用,抑制作用随疏水段分子量增加逐渐减弱,5种聚合物胶束以mPEG2k-PCL2k对hOCT1-3的抑制作用最强,而在三种hOCTs亚型中,聚合物胶束对hOCT1抑制作用最明显,IC50值为0.11-0.28 mg/mL。（2）体内结果表明,mPEG2k-PCL2k可通过抑制OCTs的转运功能影响二甲双胍的肠道吸收、肝脏分布和肾脏排泄,显著提高二甲双胍血药浓度,并降低CL和Vss;在口服糖耐量试验（OGTT）中,胶束减弱了二甲双胍的降糖作用并降低空腹胰岛素水平。（3）细胞摄取mPEG2k-PCLx胶束具有时间和能量依赖性,主要经网格蛋白和小窝蛋白介导。其中,亲水/疏水比例越接近,粒径较小的胶束更容易被细胞摄取。对OCTs功能影响的机制研究表明,胶束短时间对OCTs功能的影响与其诱导膜去极化相关,而长时间可下调转运体基因和蛋白水平。结论:mPEG2k-PCLx胶束在体外能抑制hOCT1-3介导的底物摄取,其影响程度与OCT亚型和疏水段链长有关;在体内对底物的药动学和药效学产生影响。提示纳米药物与有机阳离子药物合用时存在纳米载体-药物相互作用（NDIs）的潜在风险,在研发纳米药物时应选择适宜载体材料以减少不良反应发生。
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