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靶向治疗,是在细胞水平上针对特异性的靶标分子来设计相应的治疗药物,从而高效低毒地达到治疗目的。近年来,随着对相关疾病致病机理的深入研究,分子靶向药物也有了快速的发展,主要包括针对特定靶点抑制蛋白活性的小分子药物和基因工程抗体。抗体分子具有很多积极的功能,比如阻止外来抗原的侵入、调理吞噬细胞发挥细胞毒性作用以及激活补体级联反应并杀伤细胞等。但是在某些疾病的发生发展过程中,机体产生的抗体也会表现出负面效应;比如在某些病毒感染过程中产生的交叉感染抗体会通过抗体依赖性增强(ADE)效应协助病毒进入细胞完成增殖,或在自身免疫性疾病中机体对自身抗原发生免疫反应产生的大量抗体会导致自身组织的损害。目前临床上对于这些有害抗体诱导的疾病的治疗并没有有效的方法,而靶向治疗恰恰可以为在机体中特异性地清除有害抗体提供一个思路。本论文通过结构模拟的方法设计并合成了能够靶向并双重阻断抗体IgG分子的多肽类化合物,称为Dual-functional Conjugate of Antigenic peptide and Fc-Ⅲ mimetics(DCAF)。DCAF分子由三个部分组成:靶向结合抗体可变区的抗原肽、结合抗体Fc区的Fc-Ⅲ类环肽以及连接这两段功能基团的长α螺旋。我们共合成了4种DCAF分子,实验证明通过特定抗原肽的导向,DCAF分子中的Fc-Ⅲ部分可同时与抗体的Fc区域结合,从而达到靶向针对并双重阻断目标抗体的目的。其中DCAF1可靶向阻断引起登革热ADE效应的4G2抗体,抑制抗体介导的登革Ⅱ型病毒进入细胞的过程;DCAF4可有效抑制mAb35抗体与补体蛋白C1q的结合从而挽救乙酰胆碱受体水平,缓解大鼠重症肌无力的症状。综上所述,本论文首次设计并合成了具有双重阻断IgG分子功能的多肽类化合物DCAF,并在生化水平、细胞水平和动物水平都验证了DCAF分子可特异性地靶向阻断目标IgG的活性。本研究不仅拓展了对于IgG分子不同结合位点相关性的研究,而且为针对发展有害抗体的靶向性治疗提供了新的思路。