神曲系由面粉、赤小豆、苦杏仁、青蒿、苍耳、辣蓼按一定比例混匀后经发酵制成的传统曲剂，具有健脾和胃、消食调中的功效。因其疗效确切，临床上应用非常广泛。目前生产神曲的方法为传统发酵工艺，是利用天然条件下的微生物进行发酵。此种方法存在许多弊端，由于发酵环境中的菌种不同，造成不同产地或相同产地不同批次的产品差异较大，而且某些真菌会产生有毒的代谢产物，即真菌毒素，已有人在神曲成品中检出了对人类有致癌作用的黄曲霉素，使神曲的应用受到影响。传统发酵工艺制备神曲的落后状态已明显不能适应我国中药事业的发展和要求，因此，改革神曲发酵工艺，研究出先进、规范的新工艺，确保产品的质量和安全已成为当前神曲生产中急需解决的课题。 本文针对神曲传统发酵工艺中存在的问题，在中医药理论指导下，将传统炮制方法中的发酵法与现代生物技术相结合，进行以下几方面的研究。 首次对神曲的现代发酵工艺进行了系统研究，借鉴了现代发酵工业中广泛应用的基质灭菌纯种发酵的工艺，来改革神曲的传统发酵工艺。首次从神曲成品中分离出2种细菌、2种霉菌并进行了初步鉴定，又选择了分枝犁头霉（AS 3.2166 Absidia ramose）、枯草芽孢杆菌（AS 1.892 Bacillus subtilis）、枯草芽孢杆菌（AS 1.15 Bacillus subtilis）等3种菌株共同进行神曲的纯种发酵工艺研究，采用流通蒸汽法对基质进行灭菌，接入菌液，进行发酵。通过薄层层析，淀粉酶、蛋白酶活力测定，对小鼠消化功能影响的动物实验等，初步认为自行分离的一种毛霉属的霉菌为最佳的纯种发酵菌种。 同时对神曲的传统发酵工艺进行了系统研究，按传统方法制备了不同原料的神曲样品，经薄层层析，淀粉酶、蛋白酶活力测定等表明神曲原料中青蒿、苍耳、辣蓼可采用干品并可经过粉碎后直接拌曲，苦杏仁宜用制杏仁，可用一定比例的麦麸来代替面粉，发酵时间以7天为佳；曲料经过发酵产生了酶和新的化学成分，神曲炮制后消化酶被灭活，不同来源的神曲其成分及酶活力均有明显不同。 经高效液相色谱法检测，传统发酵工艺生产的神曲样品中含有黄曲霉素B₁。 不同神曲样品对小鼠消化功能影响的动物实验表明，神曲炒焦后，对小鼠胃肠推进功能显著增强；现代发酵工艺制备的神曲样品在对小鼠胃肠推进功能及胃中总酸分泌的影响方面相当于或优于传统工艺所制样品。 研究表明纯种发酵生产神曲的新工艺具有能够保证发酵生产的稳定性及产品质量，降低原料成本，缩短发酵周期等优点，亦能方便对发酵生产进行科学化管理，适应中药现代化的要求。