阿托伐他汀钙,是美国Warner-Lambert公司(现与Pfizer公司合并)在1985年8月合成的一种羟基甲基戊二酰辅酶A(HMG-Co A)还原酶抑制剂。它能同时降低总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白B和甘油三酯的水平,对高血脂症治疗效果显著,可降低心脑血管疾病的患病率和死亡率,也对心脑血管疾病的一级和二级预防起着重要作用。4-氟-α-(2-甲基-1-氧丙基)-γ-氧-N,β-二苯基苯丁酰胺(1)是合成阿托伐他汀钙的母核结构,本文主要对其的合成及工艺进行了系统的研究,建立了以甲基异丙基甲酮和苯乙酸为起始原料,经过酯缩合(收率88%)、N-酰基化(收率91.9%)、酰氯化(收率97%)、Friedel-Crafts酰基化(收率92%)、溴化(收率88%)、亲核取代反应(收率80%)6步反应制得化合物1的合成路线,并对路线中的每步反应进行了优化,在优化条件下,化合物1的总产率达62.8%,高于文献报道的51.4%的收率。在研究过程中,发现在第一步缩合反应过程中,存在甲基异丙基甲酮的羟醛缩合副产物,所得结构经GC-MS验证,可通过适当控制甲基异丙基甲酮与氢化钠的搅拌时间,减少副反应的发生,并在反应后处理中使用干燥的HCl气体代替冰乙酸,操作简单,易于工业化生产。在第二步反应中,使用三乙胺代替乙二胺,减少了副反应,并通过蒸除反应生成的甲醇,缩短了反应时间。建立了氧化溴化法,提高溴化过程中溴原子的利用率。在最后一步反应中,发现了一个溴化物脱溴的副产物,经确认为4-氟苯基苯乙酮,对该副产物的产生进行了研究,并通过避光减少了副反应的发生,最终产品中可通过重结晶的方法除去该副产物。