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当前糖尿病主要是2型糖尿病的发病率及患病率正在日益增加,但糖尿病及其并发症的控制状况却并不乐观,因此开展防治糖尿病及其并发症的研究仍非常紧迫。血管病变是糖尿病多种并发症的基础病变,内皮细胞损伤是糖尿病血管病变的基础。从血管内皮细胞功能和形态的改变来探讨预防和治疗糖尿病及其多种并发症,应具有重要的医学价值和社会意义。胃肠道在保持葡萄糖动态平衡中发挥着重要作用,胃的运动(胃排空／胃动力)控制着糖类的摄取量,肠道是葡萄糖吸收利用的第一关口,胃肠道粘膜还分泌多种调节葡萄糖的激素,与胰岛素和胰高血糖素等因素一起调节血糖的动态平衡。血糖平衡和胃动力/胃排空之间存在着密切的联系,在糖尿病患者中常见胃动力紊乱。而糖尿病胃动力障碍的确切机制尚无定论,仍需继续探索。研究人员已开发了一些重要的通过调节胃肠道来达到改善糖尿病病人的血糖控制的治疗措施。胰高血糖素样肽-1(Glucagon like peptide-1, GLP-1)由于具有增强葡萄糖刺激的胰岛素分泌、减慢胃排空和抑制胰高血糖素分泌的能力,使得它成为治疗糖尿病的重要靶标。GLP-1受体激动剂通过激动GLP-1受体而发挥降低血糖的作用,它与天然GLP-1有相似的药理特性,且更耐降解和有更长的半衰期,目前正逐步用于临床。Exendin-4是最早发现的哺乳动物的GLP-1受体强激动剂。近期有研究对GLP-1及其受体激动剂调节血糖的作用是否是通过降低胃排空实现的存在争议。很少有研究从胃血管结构和功能变化的角度来探索GLP-1及其受体激动剂对糖尿病胃动力影响的机制。对GLP-1受体激动剂与其它降糖药在治疗2型糖尿病上的差异尚不完全清楚。我们就在胃肠道与血糖平衡的密切关系的基础上,探索GLP-1受体激动剂在2型糖尿病及其胃动力障碍防治中的作用和机制。具体分为GLP-1受体激动剂对比长效胰岛素类似物治疗2型糖尿病的临床循证评价；和Exendin-4对2型糖尿病大鼠早期胃动力障碍的影响,以及与胃血管病变的关系的机制研究两部分。目的(1)对比研究GLP-1受体激动剂与长效胰岛素类似物,在口服药基础上治疗2型糖尿病的临床疗效和安全性。(2)观察Exendin-4对2型糖尿病大鼠早期胃动力障碍的影响,以及与胃血管病变的关系。方法(1)采用循证医学的方法,全面收集GLP-1受体激动剂对比长效胰岛素类似物治疗的、病程3个月以上的、2型糖尿病病人的临床随机对照试验(RCTs)；按Cochrane工作手册的方法,评价纳入研究的方法学质量并提取有效数据进行Meta分析。终点指标为死亡率、糖尿病相关的并发症和健康相关的生活质量。中间指标包括血糖控制、血脂水平、体重、血压、不良反应和费用等。(2)利用高脂高糖饮食联合小剂量链脲佐菌素注射诱发的2型糖尿病大鼠模型,采用核素胃排空、免疫组化、酶联免疫/放射免疫等实验技术手段；观察早期2型糖尿病大鼠的糖脂代谢[以空腹血糖(FBG)、糖化血清蛋白(GSP)、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、游离脂肪酸(FFA)和胰岛素(INS)为主要指标]、胃排空[胃半排时间和胃排空速率]、胃微血管结构、胃血管内皮功能[以内皮型一氧化氮合成酶(NOS3)、一氧化氮(NO)和可溶性内皮细胞蛋白C受体(sEPCR)为代表指标]、胃组织氧化应激反应[以丙二醛(MDA)和超氧化物歧化酶(SOD)为代表指标]和GLP-1、胃瘦素(Leptin)、胃泌素(Gastrin)等胃肠激素的变化,以及Exendin-4对这些变化的影响。结果(1)共收集到5个符合纳入标准的多中心RCTs,均进行了意向性分析、报道了预先设定的指标结果,并在长效胰岛素类似物组采用了开放标签的设计。1个试验的随机分组和分配隐藏法不清楚。不能确定是否存在出版偏倚。没有有关死亡率和糖尿病相关并发症的数据,有极少的关于健康相关的生活质量的资料。Meta分析显示长效胰岛素类似物能更好地降低空腹血糖(P<0.001),但有更多的夜间低血糖(P=0.002)和流感(P=0.04)的发生。GLP-1受体激动剂更易于降低体重(P<0.001),餐后血糖(P<0.001),和低密度脂蛋白胆固醇(P<0.001)；但有更多的胃肠道不良反应(P<0.001)。GLP-1受体激动剂与长效胰岛素类似物在降低糖化血红蛋白和总的低血糖发生率上无差异。(2)早期2型糖尿病大鼠与正常对照大鼠相比,存在血糖血脂增高,胃动力异常(胃半排时间缩短、胃排空速率加快),胃微血管结构受损(超微结构破坏及微血管密度减少)和胃血管内皮细胞功能障碍(胃组织NOS3表达和NO水平降低、血循环中sEPCR浓度增加)；胃组织脂质过氧化终产物MDA升高,抗氧化的SOD降低；血循环GLP-1水平下降,胃组织Leptin和Gastrin表达及浓度降低。经Exendin-4早期干预的2型糖尿病大鼠较未干预的糖尿病对照大鼠,FBG、GSP及FFA水平下降,胰岛素水平升高；胃排空速率延迟,胃半排时间加长；胃组织MDA浓度降低,SOD水平增加；胃组织NOS3表达增加、NO水平上升,血清sEPCR浓度下降；胃微血管超微结构损伤恢复,微血管密度增加；胃组织Gastrin和Leptin的表达和含量均升高,血循环GLP-1水平增加。而正常大鼠经Exendin-4干预与不干预,均不影响它们的胃动力、胃血管内皮功能和结构、胃组织氧化应激指标水平、GLP-1和Gastrin及胃Leptin等胃肠激素浓度。多因素逐步回归分析显示与胃半排时间最相关的是胃组织NO水平。结论(1)与长效胰岛素类似物相比,GLP-1受体激动剂降低糖化血红蛋白的能力相似,但能更好地减重同时胃肠副作用明显增多。还不能确定GLP-1受体激动剂对2型糖尿病病人的死亡率或糖尿病相关并发症的影响。需要更多有更长随访时间的试验来准确评估这类新降糖药的长期疗效和安全性。(2)胃血管内皮细胞损伤可能是2型糖尿病大鼠早期胃动力异常的始动因素。Exendin-4可以改善2型糖尿病大鼠的糖脂代谢紊乱、胃动力异常、胃微血管内皮损伤、胃组织氧化应激,以及GLP-1、胃Leptin和Gastrin等胃肠激素含量。Exendin-4可能是通过影响胃组织血管内皮功能来调节大鼠的胃排空功能。