【摘 要】
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自然杀伤(natural killer,NK)细胞是机体重要的固有免疫效应细胞,在机体抵抗病毒感染、清除肿瘤细胞的过程中发挥关键作用。除此之外,NK细胞还通过对免疫细胞的直接杀伤或分
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自然杀伤(natural killer,NK)细胞是机体重要的固有免疫效应细胞,在机体抵抗病毒感染、清除肿瘤细胞的过程中发挥关键作用。除此之外,NK细胞还通过对免疫细胞的直接杀伤或分泌各种细胞因子,在适应性免疫应答中起重要的调节作用。基于NK细胞的强大功能和在组织中的广泛分布,其被报道参与了多种生理和病理过程。肝脏作为固有免疫优势器官,含有数量丰富且异质性的NK细胞群体,其中已鉴定出两种在稳态下存在广泛差异的NK细胞亚群:CD49a-CD49b+经典 NK(conventional NK,cNK)细胞和 CD49a+CD49b-肝脏驻留NK(liver-resident NK,LrNK)细胞。过去对肝脏NK细胞在感染性疾病中作用的研究往往将混合的肝脏NK细胞看作一个整体,然而对于在感染期间肝脏NK细胞亚群的动态组成以及各自发挥的作用仍不清楚。在本研究中,通过构建一种淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒(lymphocytic choriomeningitis virus,LCMV)感染的小鼠模型,我们观察到在病毒感染早期肝脏中会出现一群 CD49a+CD49b+NK(double positive NK,DPNK)细胞,该细胞亚群经历剧烈的扩张,随后逐渐减少。这些病毒感染诱导的DP NK细胞呈现高度活化状态,伴随活化标志物CD69和活化性受体CD226,NKG2D和NKp46的高表达,且表现出CD11bhiCD27hi的成熟NK细胞表型。同时这些DP NK细胞在LCMV感染期间经历快速更新,细胞增殖和凋亡十分活跃。此外,与LrNK和cNK细胞相比,DPNK细胞具有更强的功能,如在病毒感染期间产生更多的IFN-γ并展现出更强的脱颗粒水平及细胞毒能力。这些DPNK细胞在转录因子的表达上呈现EomesintT-bethi,然而在病毒感染中它们的产生不依赖于转录因子T-bet。同时过继转输实验也表明,部分cNK细胞在病毒感染后可转化为DP NK细胞而LrNK细胞则不能发生该转化。此外,在IFN-γ缺陷的小鼠中肝脏DPNK细胞亚群在病毒感染后的扩增大大受损,而在体内过表达IFN-γ则促进了该亚群的扩增。总之,在病毒感染导致的肝脏炎症微环境的诱导下,部分cNK细胞短暂的转变为CD49a+CD49b+NK细胞,后者代表了肝脏中更具功能性的NK细胞亚群。
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