根据以DNA为靶点抗肿瘤药物的作用机理,通过对天然产物呋喃香豆素、抗癌先导化合物amonafide和苊并吡咯杂环类化合物进行结构改造,本文设计、合成、表征了三系列以DNA为靶点的抗肿瘤化合物:1.以具有良好DNA嵌入功能的光化治疗试剂呋哺喹啉酮为母体,通过在其喹啉酮环氮原子上引入柔性侧链,设计了一系列N-取代的角型呋哺喹啉酮衍生物。以间苯二胺为原料,经佩希曼缩合、重氮化、水解、取代、环合、偶联六步反应合成了十二个目标化合物（其中十一个未见报导）。体外抗肿瘤活性测试显示,碱性氨基侧链的引入有助于改善母体的抗肿瘤功效,其中活性最好的化合物1h（N-（2-dimethyl amino-ethyl）-2-（4,8,9-trimethyl-2-oxo-2H-furo-[2,3-h]quinolin-1-yl）-acetamide）对P388和A549肿瘤细胞的IC₅₀值分别为14.45μM和20.54μM,同样测试条件下母体化合物的IC₅₀值分别为＞100μM和99.29μM。2.为了即保留萘酰亚胺类抗癌先导amonafide的生物活性,又降低其副作用,设计了5-位脂肪氨基和5-位芳香基团取代的萘酰亚胺衍生物。以1,8-萘酐为原料,经溴化、胺化和偶联三步反应合成目标化合物。在最后一步反应中,由于萘酰亚胺结构的特点,导致其5-位用传统的化学方法难以发生亲核取代反应。本论文首次应用碘化亚铜/脯氨酸和四三苯基膦钯催化的Suzuki偶联反应,合成八个新的5-位脂肪氨基取代的amonafide类似物和五个5-位芳香基团取代的萘酰亚胺衍生物（四个未见报导）。通过亲核取代反应得到了相应的八个6-位脂肪氨基取代的萘酰亚胺衍生物。这些新的萘酰亚胺化合物中有八个对HeLa和P388D1肿瘤细胞显示出优于amonafide(IC₅₀值分别为6.02μM和0.68μM)的体外抗肿瘤活性,对HeLa细胞3a(5-（dimethylamino-ethylamino）-2-[2-（dimethylamino）ethyl]-1H-benzo[de]-isoquinoline-1,3（2H）-dione,IC₅₀=0.69μM)、3b(5-（dimethylamino-propylamino）-2-[2-（dimethylamino）ethyl]-1H-benzo[de]isoquinoline-1,3（2H）-dione,IC₅₀=0.71μM)、4b(6-（dimethylamino-propylamino）-2-[2-（dimethylamino）ethyl]-1H-benzo[de]isoquinoline-1,3（2H）-dione,IC₅₀=0.64μM);对P388D1细胞3b(IC₅₀=0.23μM)、4b(IC₅₀=0.23μM)。由于结构中没有伯胺基团,可以避免类似amonafide的副作用。对比新合成的5-位氨基取代物和相对应的6-位氨基取代物体外抗肿瘤活性,发现6-位取代物的体外抗肿瘤活性普遍好于5-位取代物。这项研究不仅得到新的具有抗肿瘤活性的化合物,扩大临床药物筛选范围,而且丰富了萘酰亚胺类抗肿瘤化合物构效关系的研究。3.设计、合成了新的苊并吡咯羧酸类衍生物。以苊醌为原料,经KnoevenagelCondensation,环构化、水解、芳香亲核氢取代四步反应合成九个目标化合物（未见报导）。其中5d（3-（3-dimethylamino-propylamino）-8-oxo-8H-acenaphtho[1,2-b]pyrrole-9-carboxylicacid）对HL-60细胞的IC₅₀为13.1μM,5g（3-Piperidin-8-oxo-8H-acenaphtho[1,2-b]-pyrrole-9-carboxylic acid）对HeLa、HL-60、HCT-8、A-3375和MCF-7细胞的IC₅₀分别为20.6、20.5、24.4、18.4和14.5μM,具有较好的体外抗肿瘤活性。流势细胞术法检测发现对HeLa细胞,化合物5d可以引起细胞周期阻滞于S期和诱导凋亡,同样实验条件下5g诱导凋亡:光谱学方法和粘度测试显示这两个化合物以同样的方式与DNA结合。4.利用紫外、荧光、圆二色谱及粘度测试方法研究了上述化合物与DNA之间的相互作用,结果显示这些化合物主要是通过嵌入结合的方式与DNA相互作用的。嵌入常数均达到10⁵数量级,是中等强度DNA嵌入剂。