作为近年来上市的抗Ⅱ型糖尿病一线治疗药物,吡咯烷类和稠合哌嗪类DPPⅣ抑制剂具有良好的发展前景,其深入研究具有较高的理论研究和实际应用价值。本文以药物分子设计的基本方法为指导,经过对吡咯烷类和稠合哌嗪类化合物活性结构的改造和衍生,设计并合成一系列新的结构,以期发现高活性和高选择性的DPPⅣ抑制剂。从吡咯烷类化合物活性结构出发,在保留腈基的基础上,通过改变吡咯烷的平面结构、延长连接基团,将自由的氨基移入哌嗪环内并在哌嗪环的4-位分别连接酰基、磺酰基或芳基三类基团,以及以吸电子杂环代替腈基,设计并合成了16个未见文献报道的吡咯烷类化合物,所有目标化合物的结构均由1H NMR和MS确证。酶活性测定结果表明,化合物MB-2(70%,20μg/mL)和MB-5(34%,20μg/mL)具有一定的酶抑制能力,但总体上该系列衍生物对DPPⅣ酶的抑制活性较弱。从稠合哌嗪类化合物活性结构出发,通过优化P1和P2两个片段,设计、合成了29个未见文献报道的稠合哌嗪类化合物,所有目标化合物的结构均由1HNMR、13CNMR.MS或HRMS确证,测定了目标化合物对DPPIV酶的抑制活性。具体包括：1.以a-氨基酸或二苯基β-氨基酸为P2片段,合成了5个稠合哌嗪类化合物。酶活性测定结果表明,该类化合物没有酶抑制活性或活性很弱。2.以哌嗪并三氮唑的电子等排体及其衍生物为P1片段,采用逐次逼近法,对稠合哌嗪类结构的P1片段进行了较系统的优化：1)以哌嗪并咪唑、哌嗪并噁唑烷酮或哌嗪并咪唑烷酮为Pl片段,设计并合成一系列稠合哌嗪类化合物。酶活性测定结果表明,哌嗪并咪唑衍生物MB-22没有酶抑制活性,哌嗪并噁唑烷酮(MB-23)和哌嗪并咪唑烷酮(MB-24)衍生物的活性均明显低于哌嗪并三氮唑衍生物,其中MB-24的活性是MB-23的2倍；2)通过在哌嗪并咪唑烷酮的2-位引入烷基或苄基,研究不同取代基对化合物活性的影响。酶活性测试结果表明,2-苄基衍生物MB-27(IC50=150 nM)的酶抑制能力较高；3)通过在苄基的3-位或4-位引入氟、氯、甲基、甲氧基或腈基,研究苄基上引入不同取代基后对化合物活性的影响。酶活性测定结果表明,该系列化合物的活性差异较大；4)通过在苄基的2-位、3-位或5-位引入甲氧基,研究甲氧基的取代位置和取代基数量对化合物活性的影响,酶活性测试结果表明,甲氧基取代位置和取代基数量对化合物活性影响较小,该系列化合物均具有相对较高的酶抑制活性,其中2-甲氧基衍生物MB-34(IC50=101 nM)的酶抑制活性相对较高;5)在苄基上引入3-甲酰胺基后,得到酶抑制活性更高的化合物MB-37 (IC50=78 nM)6)在哌嗪并咪唑烷酮的2-位引入不同的取代芳基后,目标化合物几乎丧失酶抑制活性。7)通过sybyl 7.0软件进行分子对接研究,模拟低活性化合物MB-25和高活性化合物MB-37与DPPⅣ酶的结合。分子对接研究结果表明,(8aR) MB-25和(8aS) MB-25与DPPⅣ酶的结合作用类似。化合物MB-37右侧杂环区域羰基和苄基的存在,增强了化合物与DPPⅣ酶的结合作用,其中(8aS)MB-37与DPPⅣ酶之间较(8aR)MB-37与DPPⅣ酶之间多一氢键结合,暗示其可能具有更高的结合能力,后续有必要对(8aS)MB-37作进一步研究。