论文部分内容阅读
石杉碱甲(Huperzine A,Hup A)是我国学者从中国特有的植物千层塔(蛇足石杉)中提取的一种生物碱,其具有很强的拟胆碱活性,临床上主要用于治疗(Alzheimer’s disease,AD)和良性衰老性遗忘症(Beniga Senescent Forgetfulners,BSF)。其口服给药后存在肝脏代谢和肠道菌群的降解作用,导致其口服生物利用度较低,影响患者的最终疗效。微乳具有较强的脂溶性和微粒粒径较小和粘度低特性,能够实现药物在鼻腔环境中迅速通过黏膜层进行吸收[1]。鼻腔固有的清除机制(Mucocilliary Clearance,MCC),降低药物体内浓度和减少药物在脑部的分布[2]。原位凝胶给药系统,增加鼻粘膜和药物的接触时间,提高药物的吸收[3]。本文以Hup A为模型药物制成自微乳,采用凝胶型骨架分子材料制备石杉碱甲微乳温度/pH鼻用原位凝胶。目的:研究石杉碱甲微乳温度/pH鼻用原位凝胶的处方与工艺,构建稳定的药物鼻腔递送系统方法:石杉碱甲微乳温度/pH鼻用原位凝胶处方前研究建立药物的含量以及体外释放度测定方法,并对该药物在释放介质模拟鼻黏液中的稳定性进行初步考察。该处方组成的制剂非生理条件下能够以流动的溶液状态存在,模拟鼻腔环境条件(温度:29~34℃,pH:6.0~7.0)下能够转变成半固体凝胶。参照中国药典2015版相关规定,对该处方组成的制剂进行石杉碱甲微乳凝胶溶液的pH值、澄清度以及药物与基质材料之间的相互作用进行检查。通过鼻腔黏膜的病理形态学观察,评价其应用于给药部位的安全性。采用大鼠自身作为对照,通过载体微透析实验,UHPLC/MS/MS测定石杉碱甲微乳温度/pH鼻用原位凝胶的鼻腔给药后的血液和脑组织中的药物浓度,分别与石杉碱甲微乳、石杉碱甲微乳温度原位凝胶以及石杉碱甲注射液进行药动学对比研究。结果:(1)选择F127和F68为温度敏感型基质材料,CS作为pH敏感型基质材料,以胶凝时间和胶凝温度为考察指标,通过单因素分析和星点-效应面法优化法进行处方设计,最佳处方为20.41%F127(w/v)、1.58%F68(w/v)和0.65%CS(w/v)以及(0.02%(w/v)BZB),石杉碱甲微乳含量9.09%(v/v)组成。(2)通过Franz扩散池法考察石杉碱甲微乳原位凝胶制剂的体外释放和无膜溶出法考察凝胶的体外溶蚀行为,二者体外均是以一级动力学形式进行,药物的累积释放量与凝胶的累积溶蚀率呈良好的线性关系。石杉碱甲微乳温度和石杉碱甲微乳温度/pH鼻用原位凝胶二者研究比较发现,凝胶的溶蚀是影响石杉碱甲微乳温度和石杉碱甲微乳温度/pH鼻用原位凝胶的体外释放药物的主要因素,同时药物可以通过扩散从石杉碱甲微乳温度/pH鼻用原位凝胶形成的体系中释放。(3)石杉碱甲微乳温度/pH鼻用原位凝胶组给药后发现,能够观察到局部上皮细胞的分离,但是并没有对鼻黏膜柱状结构产生损坏,同时也没有上皮细胞的坏死现象发生,可以作为较为安全的制剂处方应用于鼻腔给药。(4)石杉碱甲微乳温度/pH鼻用原位凝胶的药物体内生物利用度在脑区的分布与石杉碱甲温度敏感型原位凝胶剂组相似,具有一定的脑靶向率。石杉碱甲微乳温度/pH鼻用原位凝胶的血液和脑部的绝对生物利用度122.6%和120.4%,而石杉碱甲微乳温度鼻用原位凝胶的绝对生物利用度分别为115.1%和108.5%,微乳绝对生物利用度分别为97.6%和96.4%。表明石杉碱甲微乳制成石杉碱甲微乳温度/pH鼻用原位凝胶鼻腔给药,延长药物在体内的代谢,避免药物突释,可以提高其体内的生物利用度。结论:石杉碱甲微乳温度/pH鼻用原位凝胶能够明显提高体内的生物利用度,经鼻给药后,与注射液静脉给药后相比具有相似的脑靶向率,证明了鼻脑通路存在,并能够提高药物的生物利用度。