1853到1854年,卫三畏作为首席翻译参与美国远征日本并取得成功。这标志着美国先于其他欧洲国家打开日本国门。19世纪中期,美国完成了大陆扩张,将眼观投向广阔的太平洋,开始重视东亚两个主要的国家：中国和日本。美国对日本的认识有赖于当时在东亚活动的传教士群体。出于国内外市场拓展的需要,美国决定派出佩里舰队远征日本。面对这个艰巨的使命,佩里到中国找到当时颇富名气的“东亚通”卫三畏。卫三畏在国家利益的感召下放下手中的工作,全力投入到美国远征的外交事务中。期间,卫三畏受强烈的宗教动机推动,并根据美日双方不同现实利益的要求,运用其娴熟的外交手腕,成为美日间谈判的桥梁,既避免了因美国态度过于强硬而刺激日本,又运用威吓外交措辞迫使日本向美国妥协,成功促使日本与美国签订《神奈川条约》。必须指出的是,这绝非卫三畏一人之功,但其作用是不可忽视的。双方谈判期间,卫三畏并非一味的追求美国利益最大化,而是结合具体的实际加上他个人的历史经验,较好的将他的宗教动机和现实利益进行结合,成功完成美国远征日本的目标,给日本留下较好的国家形象。后来,卫三畏也因远征的突出贡献受到美国政府的重用。显然,卫三畏身为传教士,却在远征日本中发挥出重要的外交作用,这是一个展现宗教人士如何处理宗教动机与外交关系的典型个案,为今天国家运用外交重视发挥宗教人士的历史作用的课题增益些历史的启示。