自上世纪90年代起,生物粘附缓释微粒制剂因其具有较大的比表面积、能够较容易地进入到粘液层内部与粘膜产生较强的粘附作用,且同时还兼具较好的缓、控释药物的优势一度成为国内外药物新剂型研究的热点。尽管如此,生物粘附微粒制剂在实际转化应用方面仍存在一些障碍,国内外至今均未有产品上市。相对于传统制剂,粘附微球制剂有更多质量指标的要求,且因为粘附材料的加入,软材粘度过高,传统工业化生产方法难以同时兼顾缓释、粘附、成球多方面的要求。但实验室研究采用的液中干燥法又往往需要使用大量的有机溶剂(包括易挥发的分散相极性溶剂及高沸点的连续相非极性溶剂),存在影响因素多、工艺条件复杂、溶剂回收困难等多方面的问题,难以适应工业化生产的要求。针对这些问题,本课题采用乙基纤维素(Ec,20cPs)为骨架材料、卡波姆(Cb,974P)为生物粘附材料、阿昔洛韦(Acv)为模型药物,在课题组前期处方工艺、微球体内外质量研究的基础上,重新从原辅料粉体学性质、溶剂性质等处方前研究的角度出发,系统摸索了液中干燥法成球工艺的机制。通过机制的研究,我们逐步形成了一套新的成球迅速、工艺简单、质量达标的制球工艺。同时,根据分散相溶剂丙酮在含有Span80的液蜡中溶解度会显著增大的性质,我们进一步提出以乳化-溶媒萃取法取代乳化-溶媒挥发法的思路,克服了乳化-溶媒挥发法中分散相溶剂无法回收,并建立了硅胶柱层析分离去除连续相中Span80的方法,使连续相液蜡得以回收利用。在此基础上,我们完成了从1L到20L的工艺放大,并对放大制备的微球进行了完整的体内外质量评价。实验证明,新的乳化溶媒萃取法成球性好、工艺稳定、重复性佳,得到的微球产品粒径范围为450～900μm,收率>85%。37℃、pH3.6PBS中,药物的体外释放度为：25%<Q0.5h<30%,60%<Q4h<70%,Q8h>85%。体内外粘附性考察结果显示,粘附微球具有良好的生物粘附性,能在胃肠道滞留较长时间。以混悬剂为对照,进行了阿昔洛韦生物粘附微球在大鼠体内的药物动力学研究,结果显示,阿昔洛韦生物粘附微球在大鼠体内血药浓度平稳,能在较高浓度维持8h,与对照制剂相比,AUC显著提高,MRT显著延长,提示将阿昔洛韦载入生物粘附微球能有效改善其吸收,提高其生物利用度。