【摘 要】
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本论文进行了金属药物的抗转移体系构建及机理研究。主要分以下两个部分:（1）研究了金属药物顺铂与肿瘤转移相关蛋白Sp1的反应活性,并探究反应差异性原因;（2）设计并合成了一种以人血清蛋白HSANP做为载体的Ru（Ⅲ）和反式维甲酸（ATRA）共运输体系,该金属药物共运输体系毒性低且具备抗肿瘤转移效果。以上两项工作对金属抗癌药物的构建及其作用机理进行了深入的探索,希望可以给新的金属抗癌药物的设计与合成提
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本论文进行了金属药物的抗转移体系构建及机理研究。主要分以下两个部分:（1）研究了金属药物顺铂与肿瘤转移相关蛋白Sp1的反应活性,并探究反应差异性原因;（2）设计并合成了一种以人血清蛋白HSANP做为载体的Ru（Ⅲ）和反式维甲酸（ATRA）共运输体系,该金属药物共运输体系毒性低且具备抗肿瘤转移效果。以上两项工作对金属抗癌药物的构建及其作用机理进行了深入的探索,希望可以给新的金属抗癌药物的设计与合成提供一些思路。第一章主要是根据锌指蛋白、钌/铂类抗癌药物的作用机理的相关综述文献,详细的介绍了癌症的现状,一些经典的钌/铂类抗癌药物,锌指蛋白的分类、以及锌指蛋白作为顺铂在人体内潜在作用位点的可能。第二章中,我们成功构建了 pET-28a-Sumo-Sp1-zf2、pST-SG-PARP-1/zf2、pST-SG-MDM2-zf三种质粒,并通过优化表达纯化条件得到了纯度较高的Sp1-zf2（Cys2His2）、PARP-1/zf2（Cys3His）、MDM2-zf（Cys4）三种含有单个锌指结构域的锌指蛋白。我们利用锌逐出实验、紫外动力学监测反应动力学过程的方法比较三种锌指蛋白与顺铂反应活性的差异,我们通过圆二色光谱（CD）进一步考察顺铂与锌指的反应对锌指结构造成的影响。除此以外,我们还通过ESI-MS来分析 Sp1-zf2（Cys2His2）、PARP-1/zf2（Cys3His）和 MDM2-zf（Cys4）与顺铂反应得到的反应产物。通过本章的研究,我们明确了三种锌指蛋白与顺铂的反应机理,也得出了反应活性Cys2His2型锌指远低于Cys3His、Cys4型锌指的结论。第三章中,我们设计合成了一种以人血清蛋白纳米颗粒（HSANP）作为载体用于共运输反式维甲酸（ATRA）和Ru（Ⅲ）的配合物的纳米药物的体系Ru-ATRA-HSANP,其具备优异的抗转移效果。Ru-ATRA-HSANP在水中和生理条件下都具备优异的稳定性并可以被细胞有效摄取。该药物的细胞毒副作用弱,并具备优异的抗转移效果。因此本章的研究构建了一种有望用于抗肿瘤转移治疗的稳定且低毒性的抗转移纳米药物。
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