药物在保障人类健康方面发挥着不可替代的作用。然而,随着时代的发展,开发一个高活性低毒抵抗性的新药越来越难,研发成本也越来越高,研发周期越来越长。计算机辅助药物分子设计在提高新药研发效率方面发挥着重要作用,其核心就是在于利用计算机技术帮助我们理解药物靶标(蛋白质)与药物分子之间的相互作用规律。因此,发展计算机辅助药物分子设计方法具有重要的理论与实际意义。本文将利用DFT、自由能微扰、分子动力学等理论计算方法研究分子间的相互作用,藉此发展分子模拟计算新方法,并应用于小分子结构设计、药物抗性预测以及蛋白-蛋白互作的热点氨基酸预测等方面研究,取得了较为理想的计算结果,进一步结合我们课题组独有的网络计算资源将这些计算工具开发成网络计算平台,便于更多的科研工作者使用这些新方法。首先,我们发展了一种基于DFT量化计算取代基Sterimol立体效应参数的新方法。对三个具体的体系构建了 DFT-QSAR模型,其中对PDK1抑制剂体系的r2达到了 0.890,比使用体积描述符构建的模型(r2=0.748)高了近0.15,显著优于使用体积描述符构建的模型,在其他两个体系中也有不同程度的提高。同时我们还对PDK1抑制剂小分子取代基与靶标局部口袋进行比较,结合QSAR方程,从小分子与受体活性腔相互匹配的层面上解释了方程中取代基的最大长度与活性成正相关的原因,也证明了我们的Sterimol参数在描述立体效应参数的时候比体积描述符更有优势。通过对Sterimol参数量化计算方法的开发和研究,在提高计算精度的同时,还克服了前期开发的体积描述符在描述取代基立体效应方面的不足。其次,开发了基于结构的Hit-to-Lead配体定向进化分子设计方法,用于从苗头化合物到先导化合物的优化。与此同时,我们构建了 44个取代基的片段库,在计算方法上,采用自由能微扰的策略,加上只需要针对苗头化合物-靶标蛋白复合物进行分子动力学模拟而不需要对所有的衍生化合物-靶标蛋白体系进行分子动力学模拟,并且我们在结构优化阶段添加了短时分子动力学模拟使得最后得到的小分子与蛋白的结合模式更加合理,拓展了该方法的使用范围。我们搜集了文献中有活性实验值的19个体系、157个小分子的数据作为数据集验证该方法的准确性,该方法在区分正负样本水平上的准确率达到了 93.6%,预测值与实验值的线性相关值R2达到了0.82,证明了该方法的准确性。最后我们将该方法发展成为AILDE网络服务http://chemvang.ccnu.edu.cn/ccb/server/AILDE/,用于快速精确的 Hit-to-Lead 优化,并且提供给用户提交任务和查看结果的功能,让更多对计算机辅助药物分子设计没有基础的研究者可以零基础方便快捷的使用我们的服务器实现从苗头化合物到先导化合物的优化。然后,我们将自由能微扰理论与分子动力学模拟相结合,构建了基于氨基酸突变扫描的药物抗性预测新方法,相比于传统的基于结构的抗性预测方法,它能模拟更多的突变体类型,而且由于对突变体系增加了短时分子动力学模拟,从而使得突变体与小分子的结合构象更加接近于真实结合构象,构象采样后的结合能计算更加准确。我们对文献中报道的有抗性实验数据的17个体系的突变类型分布广泛的311个突变体进行了计算,最后得到的计算结果显示,在预测样本有无抗性方面准确率接近90%。最后,为了使更多的研究者能使用我们的方法进行药物抗性预测方面的工作,我们构建了第一个基于结构的能够用于多体系从头预测药物抗性的网络计算工具 AIMMS,网址 http://chemyang.ccnu.edu.cn/ccb/server/AIMMS/,可供用户免费使用,并且提供两种提交任务的模式,而且结果输出丰富多样,相信可以给做抗性预测方面的研究者带来更多的便利。并且我们使用AIMMS对植物激素ABA与其靶标PYR复合物进行突变扫描计算,最终成功找到了 4种在实验上能使ABA与PYR结合更紧密的突变体。最后,我们将分子动力学结合自由能微扰的思想应用到蛋白-蛋白相互作用的研究,用于寻找蛋白-蛋白互作界面上的热点氨基酸残基及其突变效应的预测。首先通过丙氨酸扫描的方法寻找蛋白互作界面上的热点氨基酸残基,然后在此基础之上我们进一步的对热点氨基酸残基实施全突变扫描来设计更多的突变体,以期能获得更多对蛋白互作产生较大影响的突变体。基于该方法,我们对有蛋白-蛋白互作实验值的32个体系的758个突变体组成的样本集进行了计算验证,经过统计分析,我们的计算方法在区分正负样本的准确率上达到了 79.3%;计算值与实验值的线性拟合相关系数R2=0.64,比其它已发表的线性系数最高的预测方法要高出超过10%。为了使更多的研究者能够使用我们的方法,我们将蛋白计算突变扫描方法开发成第一个在蛋白-蛋白互作界面上判断热点氨基酸残基及其突变效应的网络计算工具PIIMS,网址http://chemyang.ccnu.edu.cn/ccb/server/PIIMS/,提供给用户免费使用,研究者可以通过服务器提交自己的任务并且获得丰富多样的任务输出展示结果。