中药归元片治疗阿片类药物依赖稽延性戒断症状的临床及实验研究

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第一部分、中医药戒毒文献的整理与理论研究.阿片传入中国,至今已越千年,据文献记载:唐·苏敬主持编纂的《新修本草》中首次将阿片制剂“底野迦”以药物形式收入,谓其“味辛苦平,无毒,主百病中恶、客件邪气,心腹积聚…”.此后历朝重修本草多有增补.中医认为:阿片辛、苦、涩、温,气香走窜,入十二经,有麻醉止痛,止咳,止泻,止痉的作用,久用易致成瘾,成瘾是机体对烟毒的慢性适应,“瘾既成,脏气已与相习”,有烟之时脏腑赖烟而后快,精神赖烟而后爽,耳目手足赖烟而后安,当吸而未吸则“瘾发”,表现五脏交困,众体无所秉令,轻则一身瘘软,重则诸症蜂起.断瘾之后,毒邪始去,脏腑功能渐复,气血津液皆亏,先天之本失养,后天之本尚虚,烟毒稽留,病无药力所制而诸症重现,因而“断瘾后诸症”,是“常思再吸”的重要原因.第二部分、归元片临床研究.为了使归元片的疗效达到最理想,不良反应降为最小,确立处方前,我们在临床相观察了归元片治疗阿片类稽延性戒断症状的临床疗效,系统地比较了归元复方、单药和活性有效成分在治疗阿片类稽延性戒断症状中各自的作用特点.受试者均为海洛因等阿片类物质成瘾者,符合DSM-IV诊断标准,且在停用海洛因/美沙酮后仍然有稽延性症状者.(1)开放试验的主要目的是为了筛药组方,评估不同组方的疗效与不良反应,为确立处方提供依据,观察结果显示:归元片对阿片类依赖脱毒后普遍存在的失眠、焦虑、抑郁情绪、及慢性疼痛等稽延性症状群有明显的改善作用.(2)单盲法比较了归元复方与归元方中主要单味药延胡索提取物的疗效,结果表明:二者对阿片类依赖稽延性戒断症状均有效,停药后均无反跳,复方比单药作用时间长,不良反应少.(3)正式的临床试验采取双盲双模拟方法进行.将183名受试者随机分为三组,在中断海洛因7-10天后分别给予归元片中的活性有效成分L-THP60mg/人,每天给药两次;多塞平25mg/人,每天给药两次;安慰剂每天给药两次,连续治疗一个月,随访观察2个月.于急性脱毒后第1、2、3、4、5、6、7、9周评定各项稽延性戒断症状得分.结果显示:在双盲双模拟临床实验中,L-THP对阿片类成瘾稽延性戒断症状有抑制作用,对其中疼痛,心慌,不安,入睡困难等单项症状有显著疗效,对心理渴求有明显的抑制作用,与对照组比较,停药后复吸率明显降低.小剂量多塞平则基本无效.第三部分、归元片的实验研究.由于归元片在临床验证中显示出有减少渴求作用,该课题在国内首次采用了大鼠静脉自身给药(IVSA)模型,观察归元片对吗啡成瘾大鼠环境诱发复吸行为的影响.将大鼠随机分为三组,均经颈静脉手术插管固定连接自动注射吗啡装置,吗啡浓度为1mg.kg<-1>,每触动开关一次,大鼠即可通过恒速输液泵得到一次吗啡.待大鼠形成长期稳定自身给药行为后,拔除插管脱离给药环境,进行药物治疗,其中二组给归元片,5.25g.kg<-1>(GY<,A>和GY<,B>),每天给药2次;一组给予生理盐水1mg.kg<-1>,每天给2次.连续给药一个月.停药后,重复手术,放回原给药笼中,GY<,B>组继续给归元片5.25g.kg<-1>,每天给药1次;另外两组不给药.结果在环境点燃条件下,生理盐水组大鼠当日即复吸,GY<,A>组大鼠与对照组相比,复吸频率及反应次数降低,但最终还是复吸.而持续给药的GY<,B>组大鼠复吸行为则基本被阻断.提示归元片对吗啡成瘾大鼠复吸行为有肯定的干预作用.结论:(1)该项研究对威信中医戒毒文献进行了系统整理,全面总结了中医戒毒有关的病因、病机理论、临床辨证论治用药规律;并依据临床经验将稽延性戒断症状中医征候初步分为四型,为开展中医临床研究奠定了理论基础.(2)自拟处方归元片经临床验证:可有效控制疼痛、失眠、焦虑等脱毒后稽延性戒断症状,即中医辨证属于烟毒内蕴,气血亏虚的常见证型.通过比较发现:复方比单药作用时间长,不良反应少,显示了中药复方的多成分,多靶点,多效价优势,为研究开发针对稽延性戒断症状的新药奠定了临床基础.(3)发现中药归元片有助于降低人对毒品的渴求,并且在吗啡依赖大鼠自身静脉给药模型上确认可完全抑制大鼠环境诱发的复吸行为.(4)发现归元片中的THPB可有效促进大鼠脑内被抑制的多巴胺系统和内阿片肽系统基因表达水平上调.可能是归元片可有效缓解稽延性戒断症状,减少心理渴求的机制.(5)吗啡依赖大鼠脑内VTA区多巴胺神经元GFAP免疫阳性神经元含量显著升高,这种现象既不发生在其它脑区,也不发生在VTA区的其它神经元,首次发现THPB对此有保护和逆转作用,国内未见有同样报导.上述实验结果为归元片用于临床防治阿片类物质成瘾稽延性戒断症状提供了实验依据,同时也为中药戒毒展现了美好的前景.
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