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HSV-1病毒感染是一个在全球范围内广泛传播的病毒性传染病,其可以引起机体多种疱疹性疾病。目前,仅能通过抗病毒药物如阿昔洛韦等部分控制病毒感染症状,但这类药物不能预防疱疹病毒的原发感染,也不能控制病毒的潜伏感染和复发性感染,并且易产生耐药性。鉴于目前尚不清楚HSV-1复杂的感染机制和致病机制以及HSV-1感染后机体的免疫机制,因此HSV-1疫苗的研发以及治疗药物的开发面临巨大的挑战。已有研究表明,HSV-1感染宿主细胞后,其糖蛋白和DNA可被宿主受体识别,进而启动机体的固有免疫应答,随后激活机体的体液免疫应答和细胞免疫应答。HVEM作为HSV-1病毒进入细胞的糖蛋白gD受体,在多种免疫细胞,尤其是在对免疫反应具有重要调控作用的树突状细胞表面均有分布,因此,HVEM在HSV-1病毒感染过程中是否参与了机体抗疱疹病毒感染的保护性免疫应答尚不清楚,其在固有免疫、特异性抗体和细胞免疫应答中的作用亦有待研究。本研究第一部分利用HVEM基因敲除C57BL/6小鼠(HVEM-/-小鼠)及其野生型小鼠(C57BL/6,HVEM+/+),比较两种小鼠经不同方式感染HSV-1病毒株McKrae后在临床表现、病理变化以及病毒载量方面的差异。结果显示,经肌肉注射方式感染后HVEM-/-、鼠和C57BL/6小鼠在临床表现、病理变化以及病毒载量方面无明显的差异,而经皮内注射方式感染后HVEM-/-小鼠和C57BL/6小鼠在临床表现、病理变化以及病毒载量方面均有明显的差异。HSV-1病毒感染宿主的受体需求可能取决于其感染途径。鉴于这一明显的差异,我们对感染后小鼠的树突状细胞进行转录组学测序分析。结果显示,HSV-1感染后,HVEM-/-小鼠和C57BL/6小鼠树突状细胞中基因表达差异明显,特别是感染7天后。HSV-1 McKrae株感染后,HVEM-/-、鼠树突状细胞表现出明显的细胞自噬、NF-κB信号通路和IFN-I分泌的抑制以及T细胞增殖和活化的增强。在转录组学测序结果的基础上,我们利用实验室前期构建的u17、u141和LAT基因部分敲除的HSV-1病毒突变株M3免疫小鼠后再经皮肤感染HSV-1野生型毒株McKrae,比较感染后小鼠的临床表现、病理变化、病毒载量、中和抗体反应以及特异性细胞反应。结果显示,突变株M3免疫后,HVEM-/-小鼠未检测到B细胞中和抗体反应,但检测到特异性IFN-γ和IL-4细胞反应,且特异性IL-4细胞反应趋势与野生型小鼠相似,而特异性IFN-γ细胞反应趋势与野生型小鼠相反。免疫后小鼠经皮内注射感染HSV-1野毒株McKrae时,HVEM-/-小鼠和C57BL/6小鼠均未表现明显的病理变化和临床症状,且神经系统组织的病毒载量明显下降。感染后,HVEM-/-小鼠表现特异性IFN-γ和IL-4细胞反应,且随着感染时间的推移逐渐增强,而C57BL/6小鼠恰恰相反。综上所述,在HSV-1感染过程中,由于HVEM在介导病毒进入多种免疫细胞过程的重要作用,HVEM在调控宿主免疫系统抗HSV-1感染中发挥了特定功能的作用。HVEM作为免疫信号分子参与机体的免疫反应所具有的生理功能,通过调控细胞自噬、NF-κB信号通路以及T细胞的增殖分化调节宿主的固有免疫应答和适应性免疫应答所发挥的多种能力,形成了 HSV-1对免疫系统的综合作用以及免疫系统在此前提下形成的抗HSV-1免疫反应特征,对这一机理的认识将有助于HSV-1药物及疫苗的研究。因此,本研究结果为阐明HSV-1感染过程的机制以及感染后机体的免疫应答机制提供了理论基础,为HSV-1疫苗及治疗药物的研究提供了新的思路。