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目的观察鸦胆子油乳注射液联合化疗对中晚期结直肠癌患者的疗效、安全性、生活质量,及其对细胞免疫功能的临床研究,并基于网络药理学研究探讨鸦胆子用于肠癌的作用机制。方法1.将70例中晚期结直肠癌患者按随机数字表法分为实验组35例和对照组33例(脱落2例)。对照组给予标准化疗,实验组在化疗基础上给予鸦胆子油乳注射液治疗。比较两组治疗前后疗效、免疫功能、不良反应及生活质量。2.网络药理学研究方法筛选出鸦胆子相关活性成分、靶点,在Genecards数据库中筛选结直肠癌和免疫作用的关键靶点,对关键靶点的生物功能和通路网络进行富集分析,来探讨鸦胆子作用于结直肠癌抗肿瘤作用机制及其对免疫功能影响的可能机制。结果1.两组患者的近期疗效无显著性差异(P>0.05);实验组不良反应(白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少)发生率低于对照组(P<0.05);治疗后,两组患者CD3~+、CD4~+、CD4~+/CD8~+水平均低于治疗前,且实验组以上指标明显高于对照组(P<0.05),实验组CD8~+、NK细胞水平明显高于治疗前和对照组,差异有统计学意义(P<0.05);治疗后,两组总体健康状况均有所降低,但实验组总体健康状况明显高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。2.网络药理学结果:(1)鸦胆子含有291个作用靶点,结直肠癌含有410个作用靶点,免疫相关靶点有257个。鸦胆子-结直肠癌关键靶点富集分析结果表明,除结直肠癌相关通路外,亦富集于前列腺癌通路、神经胶质瘤通路、恶性黑色素瘤通路、膀胱癌通路、胰腺癌通路、慢性髓样白血病通路、非小细胞肺癌通路、结直肠癌通路、子宫内膜癌通路、肾细胞癌通路、小细胞肺癌通路等。鸦胆子对结直肠癌抗肿瘤作用可能与肿瘤信号通路、p53信号通路、mTOR信号通路、凋亡、ErbB信号通路及靶蛋白AKT1、MAPK1、CCND1、JUN、TP53相关。(2)鸦胆子-免疫作用关键靶点富集分析结果表明,靶点涉及免疫系统信号通路:NOD样受体信号通路,Toll样受体信号通路,细胞因子-细胞因子受体相互作用,造血细胞系,胞质DNA传感途径,RIG-I样受体信号通路,FC&RI复合物信号通路,T细胞受体信号通路;涉及免疫疾病:哮喘,移植物抗宿主疾病,移植排斥;神经退行性疾病:阿尔茨海默氏病,朊病毒病。结论1.鸦胆子油乳注射液联合化疗治疗中晚期结直肠癌患者可改善患者的免疫功能,降低化疗后不良反应发生率,提高患者生活质量。2.基于网络药理学研究关于鸦胆子对结直肠癌抗肿瘤作用及免疫相关作用的结论:(1)鸦胆子含有291个作用靶点,鸦胆子发挥作用部分可能与鸦胆子苷M、luteolin、鸦胆子苷L、鸦胆子苷P、鸦胆子苷J、鸦胆子苷B、鸦胆子苷H、鸦胆子苷I、鸦胆子苷D、鸦胆子苷B、鸦胆子素C、鸦胆子苦醇、β-谷甾醇密切相关。(2)鸦胆子对结直肠癌抗肿瘤作用机制可能为:(1)抑制肿瘤细胞增殖与促凋亡过程:本研究结果中影响肿瘤细胞增殖与凋亡的信号通路主要富集在p53信号通路、PI3K/AKT信号通路、MAPK信号通路、mTOR信号通路、ErbB信号通路及细胞凋亡等。(2)其他:富集分析结果提示除了肿瘤通路,也包括调节代谢、细胞生长、凋亡过程等,体现了鸦胆子通过多种途径发挥抗肿瘤作用。(3)鸦胆子通路富集分析显示,除了对结直肠癌发挥抗肿瘤作用,亦可通过前列腺癌通路、神经胶质瘤通路、恶性黑色素瘤通路、膀胱癌通路、胰腺癌通路、慢性髓样白血病通路、非小细胞肺癌通路、结直肠癌通路、子宫内膜癌通路、肾细胞癌通路、小细胞肺癌通路等发挥相应抗肿瘤作用。(4)鸦胆子对免疫功能的影响机制可能包括以下几方面:(1)通过NOD样受体信号通路,Toll样受体信号通路,细胞因子-细胞因子受体相互作用,T细胞受体信号通路等通过细胞因子增强免疫功能或诱导发生抗肿瘤免疫反应。(2)活化的免疫细胞分泌细胞因子,进一步增强抗肿瘤的免疫反应。